張 耀 張賢生** 沈蘭輝 彭黨委 湯冬冬黃振宇 程 鵬 竇賢明 毛 軍 高晶晶 梁朝朝

1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科（合肥 230022）; 2. 臨沂市第三人民醫(yī)院泌尿外科; 3. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心

原發(fā)性早泄（lifelong premature ejaculation，LPE）是泌尿男科常見的性功能障礙，相關(guān)研究證實其患病率約為21%～33%[1, 2]。射精的過程主要受到大腦和脊髓的調(diào)控，其中5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine,5-HT）是在射精調(diào)控中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)之一。5-HT廣泛分布于射精神經(jīng)中樞和外周射精相關(guān)器官中，以調(diào)節(jié)射精活動。神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT濃度的升高會導(dǎo)致射精的延遲[3]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）能夠抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）再攝取突觸間隙內(nèi)的5-HT，使突觸間隙內(nèi)的5-HT濃度升高，從而延遲射精。鹽酸達(dá)泊西?。ㄒ?guī)格：30mg×3片；生產(chǎn)廠家：Berlin-chemie AG；批準(zhǔn)文號：H20150563）是世界上第一個有早泄治療適應(yīng)證的短效SSRI類藥物[4]。國外的多項臨床試驗證實達(dá)泊西汀能有效治療早泄[5-7]，然而有研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療LPE時約38%的患者不能獲得滿意的療效，且隨訪一年的停藥率約79%～93%[8, 9]。國內(nèi)多項研究也證實達(dá)泊西汀能有效治療早泄[10, 11]，然而卻沒有關(guān)于達(dá)泊西汀治療LPE停藥率和停藥原因方面的研究。因此，我們對達(dá)泊西汀治療LPE的療效和停藥原因進(jìn)行為期6個月的臨床觀察。

資料與方法

一、一般資料

1. 臨床資料：選取2017年1月至2017年6月以原發(fā)性早泄就診的門診患者126例。患者知情同意后，問卷收集患者的一般信息（包括年齡、收入、學(xué)歷）和早泄評估量表（PEP）等。

2. 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者男性，年齡大于18歲；（2）符合2014年國際性醫(yī)學(xué)會（International society for sexual medicine，ISSM）對LPE最新的循證醫(yī)學(xué)定義，即LPE的射精潛伏期（intravaginal ejaculatory latency time, IELT）＜1min，伴有射精控制能力的下降，伴有消極的負(fù)面情緒（如焦慮、抑郁）[12]；（3）患者有固定的的性伴侶，規(guī)律性生活半年以上；（4）既往未服用過SSRI類藥物治療早泄。

3. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的精神、心理疾??；（2）有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全和嚴(yán)重高血壓、糖尿病的患者；（3）泌尿生殖系統(tǒng)炎癥或先天性畸形的患者；（4）有其他性功能障礙疾病的患者；（5）有長期酗酒史或濫用藥物史；（6）勃起功能障礙[國際勃起功能指數(shù)（IIEF-5）≤21）]患者。

二、方法

原發(fā)性早泄患者口服鹽酸達(dá)泊西汀進(jìn)行治療，30mg /次，性生活前1～3h服用，用藥頻率：每4周至少6次。隨訪治療前及治療后1個月、3個月、6個月患者早泄評估量表（PEP）[13]得分的變化，并記錄患者是否停藥及停藥原因。

三、觀察指標(biāo)

1. 填寫PEP。PEP的主要包含控制射精能力、早泄所致的苦惱、性交滿意度、早泄對患者及性伴侶的影響，根據(jù)感受的不同程度由差到好依次分0、1、2、3、4分進(jìn)行評分，所得總分越高提示療效越好。

2. 門診隨訪及電話隨訪患者服藥期間是否停用鹽酸達(dá)泊西汀和停藥原因。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采取SPSS 16.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方（x2）檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療前和治療后1、3、6個月未停藥患者PEP的變化

5例（4%）LPE患者一開始即拒絕服用鹽酸達(dá)泊西汀進(jìn)行治療，拒絕使用藥物的原因中花費(fèi)高、擔(dān)心產(chǎn)生藥物依賴分別為3例（60%）、2例（40%）。接受治療的121例（96%）患者中，隨訪6個月，僅64例（53%）患者未停藥。1個月、3個月和6個月后未停藥的患者分別為 102例（84.3%）、 74例（61.2%）、64例（52.9%）。服用1個月、3個月和6個月后未停藥患者的PEP得分在治療前及治療后1、3、6個月后分別為4.87±2.72 vs 9.43±2.59、4.80±2.81 vs 10.16±2.37、4.69±2.36 vs 10.72±2.21，治療后與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。堅持治療至3個月的LPE患者治療后3個月與治療后1個月相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。堅持治療至6個月LPE患者治療后6個月與治療后1個月相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療后6個月與治療后3個月相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療前后未停藥患者PEP的變化

二、治療后患者停藥率的變化及停藥原因

接受治療的121例 LPE患者，隨訪6個月，未停藥LPE患者僅64例（53%），57例（47%）在6個月內(nèi)停藥，其中0～1月、1～3月、3～6月的停藥率分別為15.7%、27.5%、13.5%，見表2。57例（47%）LPE的患者在6個月內(nèi)停藥，其停藥原因分別為無效2例（3.5%）、療效低于預(yù)期18例（31.6%）、費(fèi)用高19例（33.3%）、副作用4例（7.0%）、失訪4例（7.0%）、選擇其他的治療方式5例（8.8%）、痊愈5例（8.8%）。停藥時間不同，原因不外乎以上幾點，見表3。

表2 治療后患者停藥率變化

表3 患者停藥原因 n(%)

三、患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關(guān)系

接受達(dá)泊西汀治療的121例LPE患者，隨訪6個月，患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關(guān)系中，年齡≥40歲與年齡＜40歲的停藥率分別為64.1%、39.0%；年收入＜10萬元與年收入≥10萬元的停藥率分別為56.9%、32.7%；本科以下與本科及以上學(xué)歷總體停藥率分別為59.2%、30.0%。不同年齡、收入、學(xué)歷的兩組停藥率組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 患者基線數(shù)據(jù)與停藥率的關(guān)系

討 論

早泄的治療方法主要有心理治療、行為治療、藥物治療等。既往研究發(fā)現(xiàn)。早泄患者在使用心理治療和行為治療方式時的中斷治療率較高[14, 15]。藥物治療（其中以SSRI最常用）為早泄的一線治療方法。在短效的SSRI（達(dá)泊西?。┪瓷鲜星?，長效的SSRI類藥物（如氟西汀、帕羅西汀等）使用最為廣泛，并且能取得較好的療效[16]。然而有研究發(fā)現(xiàn)長效SSRI類藥物治療LPE的停藥率很高[16]。Salonia 等[16]研究發(fā)現(xiàn)30.1%的LPE患者從一開始就拒絕服用帕羅西汀（因帕羅西汀為非適應(yīng)證治療早泄的藥物而拒絕服藥約占43%），30.8%的LPE患者在隨后的3個月內(nèi)停藥。

鹽酸達(dá)泊西汀是唯一一個有早泄治療適應(yīng)證的短效SSRI類藥物,能夠在短時間內(nèi)（1h）達(dá)到最大血藥濃度[17]，明顯提高患者IELT[11]，改善患者的早泄癥狀[5, 7]。我們研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀能明顯增加患者的PEP得分，延遲患者射精時間，這與國外前期研究相近[6]。雖然達(dá)泊西汀在治療早泄方面取得很好的療效，但是國外的一些研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療LPE的停藥率極高，Mondaini等[8]研究發(fā)現(xiàn)在LPE患者中，20%的患者一開始即拒絕服用達(dá)泊西汀治療。接受達(dá)泊西汀治療的早泄患者，治療后1個月的停藥率約為7%～26%[9, 18, 19]，3個月的停藥率范圍約在8%～60%[6, 9, 20-22]，6個月的停藥率范圍約在43%～87%[5, 8, 9]。我們的研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療早泄1個月、3個月、6個月的累積停藥率分別為15.7%、38.8%、47.1%（見表2、圖1），與國外的研究結(jié)果基本一致。此外，我們還發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療LPE的累積停藥率增長呈變緩趨勢（圖1）。0～1個月、1～3個月、3～6個月LPE患者停藥率分別15.7%、27.5%、13.5%（表2、圖2），其停藥率呈先上升后下降趨勢（見圖2）。國外一些研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療早泄的停藥原因主要為療效低于預(yù)期、花費(fèi)高等，其中因花費(fèi)高而停藥的患者約占20%～46%[8, 9, 23]，因療效低于預(yù)期而停藥的患者約占10%～63%[8, 9, 23]，我們研究發(fā)現(xiàn)達(dá)泊西汀治療LPE（0～6個月）因療效低于預(yù)期、費(fèi)用高，停藥率分別為31.6%、33.3%（表3）。其中因費(fèi)用高的停藥率在0～1個月、1～3個月、3～6個月的分別為31.6%、35.7%、30.0%，隨著患者服藥時間增長，停藥原因中因費(fèi)用高的停藥率先呈現(xiàn)上升趨勢、后呈下降趨勢（表3）。療效低于預(yù)期在0～1個月、1～3個月、3～6個月的停藥率分別為36.8%、32.2%、20.0%，隨著時間增長因療效低于預(yù)期的停藥率呈下降趨勢（表3）。

圖1 達(dá)泊西汀治療LPE 1個月、3個月、6個月累積停藥率

圖2 達(dá)泊西汀治療 0～1個月、1～3個月、3～6個月LPE患者停藥率

本研究的不足之處：因達(dá)泊西汀是第一個國家批準(zhǔn)治療早泄的藥物，沒有合適的藥物進(jìn)行對照，所以本研究采用自身前后對照，未設(shè)置對照組；隨訪人數(shù)較少，且是單中心的臨床研究，研究結(jié)果可能與實際情況有偏差；隨訪時間較短,未能進(jìn)一步分析PEP改善情況對患者停藥率的影響。

綜上所述，我們研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)泊西汀作為世界上第一個有早泄治療適應(yīng)證的藥物，可明顯提高LPE患者的PEP得分，然而LPE患者長期（6個月）服用達(dá)泊西汀的停藥率高達(dá)47.1%，主要停藥原因為治療費(fèi)用高（33.3%）、療效低于患者期望值（31.6%）。