李奔，薛鸞

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。除累及涎腺和淚腺導(dǎo)致口干眼干外，還可累及腺體外其他器官而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害。迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)pSS尚無(wú)肯定有效的全身治療藥物，對(duì)于僅有干燥癥狀的患者，主要是采取改善環(huán)境濕度、人工淚液等局部替代治療以及毛果蕓香堿、西維美林等促分泌治療；對(duì)于有腺體外損害的患者，目前常用藥物仍是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，嚴(yán)重者可選擇靜脈注射丙種球蛋白、生物制劑、血漿置換等，治療藥物的選擇主要根據(jù)疾病的累及部位、活動(dòng)度和嚴(yán)重程度而定。本文重點(diǎn)歸納了干燥綜合征（SS）腺體外損害的治療進(jìn)展，希望可以對(duì)干燥綜合征的臨床治療有所幫助。

1 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用

1.1 皮膚病變 環(huán)形紅斑可影響約10%的pSS患者，糖皮質(zhì)激素可作為局部治療的主要藥物［1］，隨著病情的加重出現(xiàn)廣泛難治的病變時(shí)，可全身用藥。一項(xiàng)58例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）支持羥氯喹作為首選藥物［2］。一項(xiàng)非隨機(jī)、無(wú)對(duì)照臨床研究認(rèn)為甲氨蝶呤可作為治療環(huán)形紅斑的二線藥物［3］。此外根據(jù)病情可選擇糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等［1］。當(dāng)pSS患者皮膚出現(xiàn)紫癜、潰瘍、蕁麻疹、甲周梗塞、微梗死等血管炎表現(xiàn)，特別是伴有內(nèi)臟血管炎時(shí)，提示預(yù)后不良，此時(shí)應(yīng)全身使用糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)可進(jìn)行沖擊治療，或聯(lián)合其他免疫抑制藥物［1］。

1.2 肌肉骨骼 肌肉骨骼癥狀主要包括非侵蝕性關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛和肌痛/肌炎。在早期的回顧性和開(kāi)放性研究中，羥氯喹被證實(shí)對(duì)pSS的關(guān)節(jié)痛有效［4］，但這一點(diǎn)在近期一個(gè)以干燥癥狀緩解為主要終點(diǎn)的RCT研究中卻未被證實(shí)［5］?；陬?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療經(jīng)驗(yàn)，甲氨喋呤和來(lái)氟米特以及低劑量糖皮質(zhì)激素也可用于治療pSS的關(guān)節(jié)癥狀。當(dāng)pSS伴有肌炎時(shí)，盡管目前沒(méi)有相關(guān)的RCT研究支持，糖皮質(zhì)激素仍應(yīng)作為主要的一線治療藥物，并根據(jù)肌炎的嚴(yán)重程度選擇口服或是靜脈沖擊治療，其中高疾病活動(dòng)者應(yīng)同時(shí)給予免疫抑制劑以增強(qiáng)療效、幫助撤減糖皮質(zhì)激素［1］。在免疫抑制劑的使用方面，可首先考慮甲氨蝶呤［6］，當(dāng)甲氨蝶呤治療失敗時(shí)，可選擇硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司以及環(huán)孢素等。針對(duì)炎性肌肉骨骼痛的治療，2016年干燥綜合征基金會(huì)臨床實(shí)踐指南委員會(huì)給出了推薦（圖1）［7］。

1.3 呼吸系統(tǒng) 間質(zhì)性肺?。↖LD）是pSS患者呼吸系統(tǒng)最常見(jiàn)的受累表現(xiàn)，該類(lèi)患者若肺組織受累面積＜10%、一氧化碳彌散量＞65%、無(wú)呼吸道癥狀，并不需要立即治療，患者可每半年隨訪1次胸部CT評(píng)估病情。對(duì)于癥狀更嚴(yán)重的患者，可口服或靜脈注射中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。免疫抑制劑主要選用環(huán)磷酰胺，此外，基于臨床經(jīng)驗(yàn)也可選用霉酚酸酯、硫唑嘌呤和環(huán)孢素等。

pSS并發(fā)肺動(dòng)脈高壓（PAH）雖然不如ILD常見(jiàn)，但易導(dǎo)致心功能下降，嚴(yán)重者預(yù)后差。針對(duì)pSS原發(fā)病的治療可能對(duì)改善和穩(wěn)定pSS相關(guān)PAH病情有幫助［8］，但證據(jù)尚不充足。臨床上免疫抑制的治療方案多借鑒系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH的經(jīng)驗(yàn)來(lái)選擇糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等藥物［9］。

Fig.1 Recommendations for the treatment of inflammatory musculoskeletal pain in Sjogren’s syndrome圖1 干燥綜合征炎性肌肉骨骼痛的治療推薦

1.4 泌尿系統(tǒng) 間質(zhì)性腎炎是pSS患者腎活檢中最常見(jiàn)的病理表現(xiàn)，其中遠(yuǎn)端腎小管較近端腎小管更易累及，約占所有pSS間質(zhì)性腎炎的92%［10］。而腎小球腎炎相對(duì)少見(jiàn)。到目前為止，pSS腎受累的治療既不規(guī)范，也沒(méi)有指南及RCT研究證據(jù)支持。然而鑒于自身免疫反應(yīng)在發(fā)病機(jī)制中的作用，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可作為治療選擇。一項(xiàng)小型研究顯示霉酚酸酯對(duì)pSS患者血清肌酐及腎小球?yàn)V過(guò)率有顯著改善作用［11］。環(huán)磷酰胺也在一些小的病例報(bào)告中被證實(shí)有效［12］，但因間質(zhì)性腎炎隨病程進(jìn)展，腎功能損害并不明顯，且考慮環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)，故已不被建議用于間質(zhì)性腎炎［1，9］。而無(wú)論是環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或霉酚酸酯均可用于膜增生性腎小球腎炎的維持治療［13］。環(huán)孢素、他克莫司等被證實(shí)對(duì)pSS間質(zhì)性膀胱炎有較好療效［14-15］。

1.5 神經(jīng)系統(tǒng) 對(duì)于pSS相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前沒(méi)有RCT研究對(duì)其治療方法的有效性進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)病變還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，在病情活動(dòng)和進(jìn)展時(shí)，都應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑。免疫抑制劑中環(huán)磷酰胺最常用［16］，霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨喋呤等可用于維持治療［17］。對(duì)于急性發(fā)作、病情兇險(xiǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者，可予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑沖擊治療。

1.6 消化系統(tǒng) pSS肝臟受累在臨床中非常普遍，常合并原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）等自身免疫性肝病。多數(shù)pSS自身免疫損害導(dǎo)致的肝損傷患者早期對(duì)激素及免疫抑制劑敏感。PBC首選的治療藥物是熊去氧膽酸［18］，當(dāng)遇到難治性PBC時(shí)，可聯(lián)合使用甲氨喋呤［19］等其他藥物，但目前尚缺乏pSS合并PBC使用熊去氧膽酸的臨床研究［9］。pSS合并自身免疫性肝炎時(shí)應(yīng)予激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療。

1.7 血液系統(tǒng) pSS可引起自身免疫性血細(xì)胞減少，如程度較重可予中、高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑和/或達(dá)那唑治療，嚴(yán)重的活動(dòng)性患者應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療。

2 生物制劑的應(yīng)用

雖然生物制劑在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕病治療中的療效已得到證實(shí)，但其在pSS中的作用仍不明了。一項(xiàng)10 414例患者的大規(guī)模調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在pSS患者中，生物制劑的使用多是針對(duì)其并發(fā)的其他自身免疫性疾病，而針對(duì)性治療pSS時(shí)，生物制劑仍然使用較少［20］?？偨Y(jié)近年的研究，對(duì)pSS腺體外系統(tǒng)累及的生物制劑的使用多集中在rituximab，其他部分生物制劑如epratuzumab、belimumab等的使用正在研究中。

2.1 Rituximab 臨床一系列小樣本、開(kāi)放性、回顧性研究和病例報(bào)告表明，rituximab可以在部分嚴(yán)重的pSS患者中使用，對(duì)腺體外表現(xiàn)，如腎臟受累、血液系統(tǒng)受累、血管炎等有一定的改善作用，特別是在常規(guī)治療無(wú)效時(shí)建議使用［21-23］。如當(dāng)患者合并嚴(yán)重肌炎，建議rituximab單獨(dú)或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用［24］。一項(xiàng)200例患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)了rituximab可改善難治性肌炎患者的肌力及肌酸激酶水平［25］。pSS相關(guān)性腎炎病情進(jìn)展迅速時(shí)，亦可考慮使用rituximab，特別是基于狼瘡腎炎的療效和經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，rituximab可用于增生性病變患者［26］。感覺(jué)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元或感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變等嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)受累往往也難以治療，rituximab在多項(xiàng)研究中被證明應(yīng)用前景廣闊［27-29］，甚至可以作為視神經(jīng)脊髓炎的一線治療藥物［30］。此外，對(duì)于pSS并發(fā)難治性血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜、pSS相關(guān)冷球蛋白血癥出現(xiàn)全身癥狀者也可考慮選擇rituximab［31］。法國(guó)一項(xiàng)注冊(cè)研究分析顯示，69%的pSS患者使用rituximab后系統(tǒng)癥狀可得到改善，同時(shí)有利于激素的撤減［32］。但在一項(xiàng)120例患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中卻未發(fā)現(xiàn)rituximab在治療pSS中的優(yōu)勢(shì)超過(guò)其他免疫抑制劑，且結(jié)果顯示其療效有限［30］。同時(shí)，rituximab因不能改變pSS患者唾液腺中免疫球蛋白產(chǎn)生細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增，故停止治療后病情易復(fù)發(fā)，降低了其臨床使用價(jià)值。

盡管rituximab所致的嚴(yán)重?fù)p害罕見(jiàn)，但對(duì)于使用rituximab的pSS患者，仍應(yīng)密切觀察有無(wú)以下情況：輸液反應(yīng)；進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病；乙型肝炎再激活乃至可能的爆發(fā)性肝炎；嚴(yán)重的黏膜皮膚反應(yīng)；感染；腸梗阻和穿孔；心律失常、心絞痛；血細(xì)胞減少；嚴(yán)重的細(xì)菌、病毒或真菌感染；在懷孕及哺乳期間，必須仔細(xì)衡量風(fēng)險(xiǎn)及益處；醫(yī)生應(yīng)該避免對(duì)使用rituximab的患者使用活疫苗［29］。

2.2 其他生物制劑 除rituximab，其他類(lèi)型生物制劑也被用于pSS腺體外系統(tǒng)受累患者的治療，部分生物制劑被證實(shí)對(duì)受累系統(tǒng)或疾病活動(dòng)度等存在影響，也有部分生物制劑已被證實(shí)不適合用于pSS腺體外損害，還有一些潛在的生物制劑對(duì)pSS的作用有待發(fā)掘（表1）。

3 其他治療

3.1 靜脈注射丙種球蛋白 pSS合并肌炎、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)?。?7］以及自身免疫性血細(xì)胞減少等病情較重時(shí)，可考慮靜脈注射丙種球蛋白，通常為0.4 g/（kg·d），連用3～5 d，必要時(shí)可重復(fù)使用。

3.2 血漿置換 pSS患者病情危重、難治，并存在大量自身抗體時(shí)，可考慮聯(lián)合使用血漿置換。如膜增生性腎小球腎炎、重癥混合型冷球蛋白血癥相關(guān)性血管炎、感覺(jué)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元或感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變以及血栓性血小板減少性紫癜等。

Tab.1 The application of biological medications in extraglandular damage of Sjogren syndrome表1 其他生物制劑在干燥綜合征腺體外損害中的應(yīng)用

4 小結(jié)與展望

pSS腺體外系統(tǒng)受累患者大多經(jīng)治療后可緩解，預(yù)后較好。少數(shù)威脅生命的病變主要是治療效果欠佳的血管炎或冷球蛋白血癥、進(jìn)展性肺纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累以及神經(jīng)節(jié)神經(jīng)疾病等。目前對(duì)這些危重患者的治療方案選擇主要根據(jù)開(kāi)放標(biāo)簽的臨床研究、病例報(bào)告，類(lèi)似疾?。ㄑ苎缀拖到y(tǒng)性紅斑狼瘡等）和專(zhuān)家意見(jiàn)提供的數(shù)據(jù)。治療主要包括免疫抑制劑、高劑量糖皮質(zhì)激素，在更加嚴(yán)重的情況下還應(yīng)使用激素、環(huán)磷酰胺沖擊治療，必要時(shí)聯(lián)合使用靜注人免疫球蛋白或血漿置換、生物制劑等。

分析pSS全身治療缺乏療效的原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，除了藥物本身可能療效欠佳的因素外，研究所采用的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)答及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不一致以及入選標(biāo)準(zhǔn)合適度欠佳等均應(yīng)考慮在內(nèi)。針對(duì)這些問(wèn)題，如果日后臨床研究在考慮將分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和患者選擇標(biāo)準(zhǔn)更加一致化的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同的治療目的采用不同的觀察終點(diǎn)，如針對(duì)腺體癥狀的治療終點(diǎn)選擇腺體大小、質(zhì)地和組織病理學(xué)改變?yōu)槟繕?biāo)，針對(duì)腺體外表現(xiàn)采用EULAR干燥綜合征疾病活動(dòng)度指數(shù)（ESSDAI）進(jìn)行評(píng)估等，則會(huì)使研究藥物的有效性和安全性結(jié)果更加具有說(shuō)服力。隨著pSS免疫病理機(jī)制的不斷明了，治療新靶點(diǎn)會(huì)不斷呈現(xiàn)，這使得將來(lái)可以針對(duì)患者疾病所涉及的具體機(jī)制選擇個(gè)體化靶向治療，從而實(shí)現(xiàn)真正的精準(zhǔn)醫(yī)療。