牛連杰 ，張雅敏

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendo?crine tumors，PNETs）是一種較少見的腫瘤，常見于中老年人，發(fā)病率為1/10萬，約占原發(fā)性胰腺腫瘤的3%，且易發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。無功能胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NF-PNETs）可發(fā)生在任何年齡段，30～60歲是其發(fā)病年齡高峰。發(fā)病部位多位于胰頭部（約50%），也可見于胰體、胰尾部。世界衛(wèi)生組織（WHO）2010年分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)核分裂象和細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67將PNETs分為G1、G2、G3級(jí)。本文3例均經(jīng)病理及免疫組化確診且分別為G1、G2、G3級(jí)，報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

例1 男，75歲。主因右上腹間斷疼痛1個(gè)月余，于2012年7月10日入住天津市第一中心醫(yī)院肝膽外科?；颊哂?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹疼痛，與體位無關(guān)，無腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無便血、黑便，近1年體質(zhì)量減輕7 kg?；颊呒韧w健。查體：鞏膜黃染，右上腹可觸及韌性包塊，不可移動(dòng)，腹部微膨隆，左肋下可觸及肝緣，質(zhì)硬。實(shí)驗(yàn)室檢查：糖蛋白抗原199（CA199）272.3 kU/L，甲胎蛋白（AFP）719 kU/L，堿性磷酸酶（ALP）898.2 U/L。CT提示胰頭區(qū)膽總管下端探及低回聲團(tuán)，大小約11.2 cm×10.3 cm×9.0 cm，邊界模糊，形態(tài)不規(guī)則，肝上見多發(fā)低回聲團(tuán)，邊界規(guī)則，最大為5.0 cm×4.2 cm×3.8 cm，初步診斷：胰腺惡性腫瘤，胰腺惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移？患者于2012年7月19日行剖腹探查術(shù)，開腹發(fā)現(xiàn)腫瘤已無法全部切除，遂行減瘤手術(shù)?；颊咚蜋z物切面呈實(shí)性，灰白色，質(zhì)韌。免疫組化：Ki-67陽性細(xì)胞增殖指數(shù)約為47%（圖1A1）、突觸素（Syn）、嗜鉻顆粒蛋白A（CgA）、CD56、CK、神經(jīng)元特異化烯醇化酶（NSE）陽性、細(xì)胞角蛋白7（CK7）大灶性陽性。病理診斷（圖2A1）：（胰腺）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G3），核分裂象密集處約35個(gè)/10 HPF（每10個(gè)高倍鏡視野內(nèi)35個(gè)），侵犯神經(jīng)，間質(zhì)脈管內(nèi)可見瘤栓。術(shù)后患者一般情況較差，予營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。患者自入院起84 d后在院內(nèi)死于肝腎功能衰竭。

例2 女，55歲。主因上腹疼痛伴消瘦半年，于2011年7月6日收入天津市第一中心醫(yī)院肝膽外科?；颊哂诎肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，與體位無關(guān)，伴納差，無腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無便血、黑便，近半年體質(zhì)量減輕10 kg。患者既往高血壓病史3年，最高達(dá)170/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前口服氨氯地平降壓，血壓控制可。查體：上腹部壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：CA199 28.59 kU/L、ALP 598.5 U/L。CT：胰頭區(qū)膽總管下端探及低回聲團(tuán)，大小約為4.1 cm×4.1 cm×3.6 cm，邊界清，形態(tài)不規(guī)則，彩色多普勒超聲（CDFI）：內(nèi)探及星點(diǎn)血流信號(hào)。初步診斷：胰頭惡性腫物；高血壓?；颊哂?011年7月26日行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中完整切除膽總管、胃的3/5、胰頭（居腫瘤邊緣2 cm）及屈氏韌帶下端約10 cm小腸，加淋巴結(jié)清掃。送檢組織1個(gè)，胰頭部見一腫物，大小約4 cm×3.5 cm×3.3 cm，切面灰白色，實(shí)性，質(zhì)中。免疫組化：Ki-67陽性細(xì)胞增殖指數(shù)約為18%（圖1A2）、Syn、CgA、NSE陽性、CK7小灶性陽性。病理診斷（圖2A2）：（胰腺）壺腹周圍神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G2），核分裂象密集處約6個(gè)/10 HPF，侵犯神經(jīng)，間質(zhì)脈管內(nèi)可見瘤栓；胃斷端、小腸斷端、膽總管斷端及胰腺斷端均陰性。患者自手術(shù)后10 d出院，隨訪至今已80個(gè)月，復(fù)查未見復(fù)發(fā)。

例3 女，61歲。主因發(fā)現(xiàn)胰尾部占位性病變1周，于2017年1月21日入院?；颊哂?周前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰尾部占位性病變，無腹痛、腹脹、腹瀉，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無便血、黑便，體質(zhì)量無明顯減輕。為明確占位性質(zhì)就診?；颊呒韧哐獕?年，最高達(dá)180/95 mmHg，平素口服硝苯地平緩釋片控制血壓，血壓控制可。查體：腹部平坦，無壓痛及反跳痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：CA199 18.59 kU/L、ALP 82.4 U/L。CT：胰尾囊性結(jié)節(jié)，考慮良性囊腺瘤？周圍淋巴結(jié)未見異常。初步診斷：胰腺囊腺瘤；高血壓?；颊哂?017年1月29日行腹腔鏡下胰尾部切除術(shù)，切除范圍距腫物邊緣2 cm。送檢組織1個(gè)，胰尾部見一腫物，大小2.8 cm×2.0 cm×2.0 cm，灰粉囊腫，內(nèi)外壁光滑，厚0.2～0.6 cm。免疫組化：Ki-67陽性細(xì)胞增殖指數(shù)小于2%（圖1A3），Syn、CgA、CK19、NSE陽性。病理診斷（圖2A3）：（胰腺囊腫）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET G1）；未見明顯壞死及核分裂象。例3手術(shù)后6 d出院，隨訪至今復(fù)查未見復(fù)發(fā)。

2 討論

NF-PNETs早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，上腹部隱痛多見，也可為鈍痛或脹痛，疼痛可向腰背部放射，其他比較常見的癥狀有納差、消瘦、黃疸等。50%～75%的NF-PNETs會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的癥狀，患者的生存質(zhì)量與是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的程度密切相關(guān)，常見轉(zhuǎn)移部位依次為胰腺周圍淋巴結(jié)、肝臟，脾臟、骨骼、肺臟、乳腺［2］。因臨床表現(xiàn)不具有特異性，NF-PNETs易被誤診為胰腺炎、早期胰腺癌、胰腺良性腫瘤等疾病，而晚期患者往往伴有腹痛、腹瀉和晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易確診，但患者預(yù)后不良［3］。我院收治的3例患者術(shù)前影像和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查均未給出PNETs的明確診斷。

Fig.1 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(IHC，×100)圖1 無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤免疫組化鏡下表現(xiàn)（IHC，×100）

Fig.2 Non-functional pancreatic neuroendocrine tumors under microscope(HE，×100)圖2 無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤病理鏡下表現(xiàn)（HE，×100）

目前常規(guī)的影像學(xué)檢查的敏感度，特異度及檢出率與以前相比有明顯提高。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-FNA）可為術(shù)前提供病理診斷，近年來已經(jīng)成為診斷PNETs的重要方法［4］?？紤]到胰腺癌種植轉(zhuǎn)移，目前該檢查尚未在我院做臨床推廣，故文中3例患者均未做該檢查。除此之外還可以進(jìn)行的檢查：經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺脾靜脈分段取血、動(dòng)脈造影［5］。但所有的影像學(xué)檢查方法只能幫助腫瘤定位，無法提供腫瘤預(yù)后信息。文中3例患者的影像學(xué)檢查均未給出明確疾病診斷。目前臨床上，病理及免疫組化檢查是診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在應(yīng)用最廣泛也最特異的免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物有Syn、CgA。Syn敏感性高，CgA特異性強(qiáng)，兩者搭配，可準(zhǔn)確診斷幾乎所有的PNETs［6］。WHO 2010年分級(jí)系統(tǒng)中，PNETs根據(jù)病理核分裂象和細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67可分為G1、G2、G3級(jí)，且分級(jí)越高，惡性度越高，預(yù)后越差［7］。無功能神經(jīng)內(nèi)分泌瘤早期患者（G1、G2期）較晚期患者（G3期）有較高的生存率和生活質(zhì)量［8］。Strosberg等［9］報(bào)道的146例PNETs患者中生存時(shí)間超過103個(gè)月者占75%，國(guó)內(nèi)要文青等［10］報(bào)道的PNETs患者5年無進(jìn)展生存率為91.4%；發(fā)生轉(zhuǎn)移的PNETs患者5年無進(jìn)展生存率為60%。本文中例1分級(jí)為G3級(jí)，患者病情發(fā)現(xiàn)較晚且多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移，行減瘤手術(shù)后患者預(yù)后不佳，最終死于多臟器功能衰竭。例2分級(jí)為G2級(jí)，發(fā)現(xiàn)較早，手術(shù)治療至今80個(gè)月患者健康狀況良好，復(fù)查未見復(fù)發(fā)。例3因體檢發(fā)現(xiàn)該病，腫瘤體積小、無侵潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，手術(shù)后預(yù)后良好，隨訪至今未復(fù)發(fā)。

手術(shù)是NF-PNETs的主要治療手段，也是目前唯一可能治愈NF-PNETs的方法。小于2 cm的NFPNETs可考慮行腫瘤摘除術(shù)或局部切除術(shù)。大于2 cm或有惡性傾向的PNETs，無論是否有功能，均建議手術(shù)切除，必要時(shí)可切除相鄰器官和清掃區(qū)域淋巴結(jié)［11］。偶然發(fā)現(xiàn)的≤2 cm的NF-PNETs，是否手術(shù)切除尚有爭(zhēng)議，應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置、手術(shù)創(chuàng)傷的程度、患者年齡、身體狀況和患者從手術(shù)中的獲益，衡量利弊做出選擇［5］。目前認(rèn)為進(jìn)展期或有遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移的NF-PNETs的減瘤手術(shù)或姑息原發(fā)灶切除不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但對(duì)于僅存在不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶，原發(fā)灶切除可能有利于對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的處理。綜合以上研究，NF-PNETs患者符合手術(shù)指征的應(yīng)積極手術(shù)治療，對(duì)于腫瘤不能完全切除的患者，也應(yīng)積極綜合治療。