，

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserving ejection fraction，HFpEF)，即左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥40%(2016年歐洲心力衰竭指南將LVEF<40%～49%歸為HFpEF)[1]。以左室充盈壓增高，常伴有左室壁增厚和/或左房增大，以舒張功能受損為特點(diǎn)，故稱(chēng)為“舒張性心力衰竭”。目前HFpEF發(fā)病率隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快及不健康生活方式等形式日益增高，成為嚴(yán)重影響我國(guó)居民健康的心血管疾病。HFpEF的臨床診斷及治療尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)知，病理機(jī)制不明確，缺乏積極有效的治療方案。

目前臨床治療主張以阻止疾病進(jìn)展的治療方案，這一理念與中醫(yī)藥的辨證論治和整體觀念一致。中醫(yī)藥的氣血理論可為HFpEF提供新思路，有關(guān)研究結(jié)果表明益氣活血藥可有效改善HFpEF的相關(guān)病情。已有許多臨床報(bào)道關(guān)于益氣活血法治療舒張性心力衰竭，但研究樣本量小，判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，缺少可靠的循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過(guò)Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣活血法治療HFpEF的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估益氣活血法治療HFpEF的有效性和安全性，以期為中醫(yī)藥治療HFpEF提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①LVEF≥40%，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證；②對(duì)照組在心力衰竭常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，加用或不加用安慰劑；試驗(yàn)組在心力衰竭常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用益氣活血藥物，治療療程≥4周；③治療方法以益氣活血法為主；④觀察指標(biāo)：心功能顯效率(顯效：癥狀及體征好轉(zhuǎn)，心功能達(dá)到Ⅰ級(jí)或改善2級(jí))，舒張?jiān)缙诙獍暄髯畲罅魉?E)與心房收縮期二尖瓣血流最大流速(A)的比值(E/A值)，6 min步行距離(6MWD)等；⑤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；試驗(yàn)組除使用益氣活血藥，與對(duì)照組存在其他治療方案的差異；藥物劑型為注射液；綜述及其他非原始文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)道及治療經(jīng)驗(yàn)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 治療方法 在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予益氣活血為主的方藥；對(duì)照組僅使用常規(guī)治療方案，不使用益氣活血中藥，其他處理與試驗(yàn)組相同。兩組均予常規(guī)抗心力衰竭治療。

1.3 檢索策略 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)及Springer圖書(shū)館，篩選相關(guān)中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。中文檢索詞主要包括：“益氣活血”“中醫(yī)藥”“射血分?jǐn)?shù)保留”“射血分?jǐn)?shù)正常”“隨機(jī)”，英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞包括“supplementing qi and activating blood”“preserved ejection fraction”“ejection fraction”“diastolicheartfailure”，檢索日期截至2018年3月。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者分別獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用事先設(shè)計(jì)好的表格從符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中提取相關(guān)信息，如有分歧，討論解決。相關(guān)信息包括：研究對(duì)象的臨床特征、干預(yù)措施特點(diǎn)(試驗(yàn)組、對(duì)照組用藥和療程)和文獻(xiàn)方法質(zhì)量(Jadad評(píng)分)[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件RveMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，齊性檢驗(yàn)P>0.05且I2<50%，認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；P<0.05且I2>50%時(shí)，各研究具有高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料以?xún)?yōu)勢(shì)比(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(confidence internal，CI)為效應(yīng)量，計(jì)量資料以加權(quán)均方差(weighted mean difference，WMD)和95%CI為效應(yīng)量。檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出，如納入研究較多，則采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本資料(檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)) 共檢出文獻(xiàn)230篇，其中中文文獻(xiàn)229篇，英文文獻(xiàn)1篇。通過(guò)閱讀題目和摘要初次排除文獻(xiàn)197篇，進(jìn)一步閱讀全文后，最終入選22篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。22篇文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果：均為隨機(jī)/半隨機(jī)試驗(yàn)，1篇[11]實(shí)施分配隱藏，大部分未使用盲法(2篇[11，12]單盲，1篇雙盲)，僅有5篇[7，11，14，17- 18]報(bào)告失訪和退出，基線均相似。詳見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 心功能顯效率 14篇文獻(xiàn)報(bào)道心功能顯效率，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%，P=0.67)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組顯效率優(yōu)于對(duì)照組(RR=0.20，95%CI 0.15～0.24，P<0.01)。詳見(jiàn)圖1。

2.2.2 E/A比值 共17篇文獻(xiàn)報(bào)道E/A比值，各研究之間存在明顯異質(zhì)性(I2=93%，P<0.000 01)，考慮與超聲檢測(cè)指標(biāo)主觀干擾因素較大及不同儀器敏感的差異。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組治療后E/A比值較對(duì)照組有所改善(WMD=0.93，95% CI0.48～1.38，P<0.01)，提示益氣活血中藥聯(lián)合常規(guī)治療方案可改善病人心臟舒張功能。詳見(jiàn)圖2。

2.2.3 6MWD 共11篇文獻(xiàn)報(bào)道6MWD，各研究之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=41%，P=0.07)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示試驗(yàn)組6MWD結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組(WMD=0.78，95%CI 0.65～0.91，P<0.01)。詳見(jiàn)圖3。

表1 納入文獻(xiàn)基本資料及質(zhì)量評(píng)分情況

圖1 兩組心功能顯效率比較的森林圖

圖2 兩組E/A比值比較的森林圖

圖3 兩組6MWD比較的森林圖

2.2.4 發(fā)表偏倚 由于各結(jié)局指標(biāo)報(bào)道相對(duì)較少，未能對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

3 討 論

由于HFpEF有明顯的個(gè)體差異性，目前尚無(wú)有效的治療方法。因HFpEF具有高發(fā)病率，需尋求積極有效的治療方法。中醫(yī)古籍中“心水”的描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“心力衰竭”相似[25]，故現(xiàn)代學(xué)者認(rèn)為心水和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心力衰竭為同一類(lèi)疾病。目前根據(jù)臨床實(shí)踐及相關(guān)古籍學(xué)習(xí)，結(jié)合HFpEF患病人群多為老年人，且存在多種合并癥，中醫(yī)學(xué)者將本病定義為本虛標(biāo)實(shí)之證，其中本虛以氣虛為主，日久可見(jiàn)陽(yáng)虛陰虛，標(biāo)實(shí)以血瘀為主，日久可見(jiàn)水停。故本病多為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)之證。HFpEF為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣虛血瘀貫穿始終，故治療基本原則以益氣活血為主。

關(guān)于HFpEF“炎癥理論”被廣泛接受[26- 27]。由此可知，代謝類(lèi)合并癥引起的全身炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致冠狀微血管內(nèi)皮功能障礙，阻礙內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間旁分泌的信號(hào)傳導(dǎo)，并促使炎性細(xì)胞進(jìn)入心肌?，F(xiàn)代藥理研究表明，益氣活血復(fù)方可抑制炎癥相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及炎癥因子(腫瘤壞死因子、脂蛋白受體- 1)的表達(dá)[28]，進(jìn)一步證明益氣活血藥在治療HFpEF方面有一定優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣活血中藥，在改善HFpEF病人心功能、活動(dòng)耐力及舒張功能方面均優(yōu)于對(duì)照組，各研究均未顯示有明顯不良反應(yīng)。提示以益氣活血為主治療HFpEF有明顯的治療效果。

不足之處：有“灰色文獻(xiàn)”未能被納入研究，雖然根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的效應(yīng)模型，但各研究之間存在明顯藥物組成、劑量、療程及具體常規(guī)治療方案等差異，依舊存在不同質(zhì)情況；納入研究方法學(xué)質(zhì)量基本為低質(zhì)量，僅有1篇高質(zhì)量；各研究對(duì)不良反應(yīng)報(bào)道僅表明無(wú)不良反應(yīng)，未進(jìn)行具體闡述；一些結(jié)局指標(biāo)在不同報(bào)道中存在明顯差異，考慮與入選人群、檢測(cè)設(shè)備及操作人員有關(guān)。以上均可產(chǎn)生研究異質(zhì)性，影響Meta分析結(jié)果。

綜上所述，在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用益氣活血中藥有助于改善HFpEF病人心功能、E/A比值及6MWD。由于中醫(yī)藥研究尚處于探索階段，大樣本量研究較少，因此，本次研究納入的樣本數(shù)量較少，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，缺乏相關(guān)遠(yuǎn)期結(jié)局指標(biāo)，今后臨床研究需結(jié)合現(xiàn)代HFpEF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)進(jìn)行大樣本及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證益氣活血藥治療HFpEF的有效性，為HFpEF的治療提供新思路。