王樹鋒 張云淑 栗克清

精神分裂癥患者的死亡風(fēng)險是普通人群的2～3倍[1]，治療過程中發(fā)生代謝綜合征（metabolic syndrome,MetS）及其組分（如糖脂代謝異常、肥胖等）的風(fēng)險顯著高于普通人群[2]，住院患者未來10年發(fā)生心血管疾病 （cardiovascular disease,CVD）的風(fēng)險增高[3]，而CVD正是精神分裂癥過早死亡的主要原因[4]。同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）是含硫氨基酸[5]，高Hcy血癥是CVD的獨立危險因素[6]，精神分裂癥患者的血漿Hcy水平于普通人群[7]，并且在伴MetS的精神分裂癥患者中Hcy水平顯著高于不伴MetS的患者[8]。精神分裂癥在短期（4周）治療時不僅有TG水平顯著升高，而且部分患者的空腹血糖和TG由正常變?yōu)楫惓9]。本研究探討精神分裂癥短期治療過程中血漿Hcy與糖脂代謝變化的關(guān)系，了解發(fā)生糖脂代謝異常的危險因素，旨在為預(yù)防精神分裂癥的糖脂代謝異常和MetS提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為2017年3月至2017年12月在河北省精神衛(wèi)生中心住院的精神分裂癥患者，分別納入高Hcy和正常Hcy患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括首次發(fā)病和復(fù)發(fā)患者，入院前正在服用抗精神病藥物治療者；②入組時體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜25.0 kg/m2，不存在糖脂代謝異常，收縮壓/舒張壓＜140/90 mmHg；③18～44歲；④高Hcy組血漿 Hcy水平＞15.40 μmol/L，正常 Hcy組血漿 Hcy水平 4.00～15.40 μmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并ICD-10其他精神障礙；②有煙草、酒精和其它精神活性物質(zhì)濫用史；③妊娠或哺乳期女性；④存在重大軀體疾病，如心腦血管疾病、甲亢以及肝腎疾病等；⑤正在服用降血壓、降血脂或降血糖藥物。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間合并使用心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥，行無抽搐電休克治療，服用葉酸或維生素B12等影響Hcy代謝的藥物；②住院不足4周。共納入96例患者，其中高Hcy組48例，正常Hcy組48例。

本研究方案通過河北省精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。所有被試簽署知情同意書后納入研究。

1.2 治療方案 所有患者采用一種或兩種抗精神病藥物治療，出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)可合用鹽酸苯海，伴失眠、焦慮者可以合用佐匹克隆或苯二氮類藥物之一。

1.3 臨床檢測 在患者住院次日和第4周末清晨7:00-8:00測量血壓、身高和體重，同時抽取禁食12 h之后的肘靜脈血，密封送河北省精神衛(wèi)生中心檢驗科，檢測甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）和 Hcy水平。

血漿 TG、HDL、FPG和 Hcy水平的測定設(shè)備為日立（上海）有限公司產(chǎn)全自動生化分析儀（日立7180型），分別使用TG測定試劑盒（GPO-PAP法）（中生北控生物科技股份有限公司）、HDL-c測定試劑盒 （直接法—選擇抑制法）（浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司）、葡萄糖測定試劑盒（葡萄糖氧化酶法）（中生北控生物科技股份有限公司）、Hcy檢測試劑盒（循環(huán)酶法）（寧波瑞源生物科技有限公司）。 Hcy參考區(qū)間：4.00～15.40 μmol/L。 糖脂代謝異常定義為符合下述標(biāo)準(zhǔn)之一：①FPG≥6.1 mmol/L；②TG≥1.7 mmol/L 和（或）HDL＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析。兩組間年齡比較采用獨立樣本t檢驗。代謝參數(shù)TG、HDL、FPG 和 Hcy以及病程、BMI為偏態(tài)分布數(shù)據(jù)，以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，兩組患者代謝參數(shù)組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用Wilcoxon檢驗。性別和糖脂代謝異常情況兩組間比較采用χ2檢驗。分別對基線和治療第4周時的血漿Hcy水平與代謝指標(biāo)的相關(guān)性進行Spearman相關(guān)分析。以第4周末時患者的糖脂代謝異常為因變量，分別以患者的性別、年齡、病程、家族史以及第4周末時的血漿Hcy水平、BMI以及服藥情況作為自變量，采用變量全部進入法，進行糖脂代謝異常多因素logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)信息與臨床特征 兩組患者的性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=8.573，P=0.003），年齡（t=-1.520，P=0.132）、病程（Z=-0.536，P=0.592）和家族史（χ2＜0.001，P=1.000）差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

治療第4周末時高Hcy組使用抗精神病藥物的情況：奧氮平16例；利培酮6例；氨磺必利6例；阿立哌唑2例；其他8例（包括喹硫平5例，氯氮平2例，齊拉西酮1例）；聯(lián)合使用兩種抗精神疾病藥物10例。正常Hcy組使用抗精神病藥物的情況：奧氮平15例；利培酮6例；氨磺必利5例；阿立哌唑9例；其他4例（包括喹硫平2例，齊拉西酮1例，帕立哌酮1例）；聯(lián)合使用兩種抗精神疾病藥物9例。高Hcy組與正常Hcy組間用藥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.964，P=0.310）。

基線和治療第4周末，所有患者舒張壓為60～88 mmHg，收縮壓為 90～130 mmHg，均在正常范圍內(nèi)，高Hcy組與正常Hcy組間血壓差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后TG、HDL和FPG水平變化 第 4 周 末時 ，TG （Z=-1.957，P=0.050）、HDL（Z=-2.129，P=0.033）組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前后代謝參數(shù)的差值組間比較，HDL差值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.957，P=0.050）。治療前后比較，高 Hcy組的 TG變化 （Z=-5.159，P＜0.001）和 FPG 變化（Z=-3.554，P＜0.001）均有統(tǒng)計學(xué)意義；正常Hcy組的TG變化有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-4.778，P＜0.001）。見表 2。

2.3 血漿Hcy水平與代謝參數(shù)相關(guān)性 基線時的血漿Hcy水平僅與性別（女性）負相關(guān)（r=-0.409，P＜0.001），與年齡、病程、TG、HDL、FPG 和 BMI相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。第4周末的血漿Hcy水平與性別（女性）負相關(guān)（r=-0.369，P＜0.001），與年齡 （r=0.250，P=0.014） 和 TG （r=0.244，P=0.016）正相關(guān)，與 HDL負相關(guān) （r=-0.244，P=0.017），與病程、FPG和BMI相關(guān)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 糖脂代謝異常影響因素分析 治療第4周末時，共41例患者發(fā)生糖脂代謝異常。其中高Hcy組27例異常 （TG和HDL均異常6例，HDL異常4例，TG異常17例），正常Hcy組14例異常（FPG異常 1例，TG和 HDL均異常 1例，HDL異常 3例，TG異常9例），糖脂代謝異常情況組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.195，P=0.007）。

表1 兩組患者社會人口學(xué)資料與臨床特征[±s，n或M（QL,QU）]

表1 兩組患者社會人口學(xué)資料與臨床特征[±s，n或M（QL,QU）]

組別 n 年齡（歲） 性別 病程（月） 基線血壓 治療4周末血壓家族史男 女高Hcy組正常Hcy組48 48 32.35±7.61 30.15±6.59 26 12 22 36陽性13 13陰性35 35 60.0(19.5,120.0)42.0(24.0,117.0)收縮壓（mmHg）120.0(120.0,110.0)120.0(110.5,121.5)舒張壓（mmHg）70.0(67.0,74.0)70.0(70.0,74.0)收縮壓（mmHg）120.0(110,120.0)120.0(110.0,126.0)舒張壓（mmHg）70.0(64.0,79.5)70.0(68.0,76.0)

表2 兩組患者治療前后代謝參數(shù)情況[M（QL,QU）]

多因素logistic回歸分析顯示：第4周時的血漿 Hcy 水平（OR=1.043，95%CI：1.002～1.086）和患者的 BMI（OR=1.283，95%CI：1.040～1.582）與糖脂代謝異常相關(guān)聯(lián)（P＜0.05），并且聯(lián)合使用兩種抗精神病藥物（相對于單用奧氮平）與糖脂代謝異常 相關(guān)聯(lián) （OR=8.055，95%CI：1.453～44.661，P=0.017）。 見表 3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)第4周末時，兩組的TG水平均較基線期升高，高Hcy組的TG水平高于正常Hcy組，而HDL低于正常Hcy組，與盧冠軍等[10]研究結(jié)果相一致，高Hcy血癥加重了脂質(zhì)代謝紊亂。本研究還顯示第4周末時血漿Hcy與年齡和TG正相關(guān)，與HDL負相關(guān)，這與馮勝強等[11]研究結(jié)果相一致，表明隨著血漿Hcy水平升高，患者更容易發(fā)生糖脂代謝異常（TG升高，HDL降低）。GILTAY等[12]研究表明血漿Hcy水平存在性別差異，即男性的血漿Hcy水平高于女性，劉穎等[13]認為內(nèi)源性雌激素水平的變化與血漿Hcy水平負相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與性別（女性）負相關(guān)，與上述兩個研究結(jié)果相一致。

葛均波等[14]認為胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官對外源性或內(nèi)源性胰島素作用的敏感性降低，在疾病的早、中期，機體為了克服胰島素抵抗，往往代償分泌過多胰島素，引起高胰島素血癥，空腹血糖降低。吳仁容等[15]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在治療至第4周末時出現(xiàn)空腹胰島素顯著升高，雖然空腹血糖絕對值稍有下降，但與治療前的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中的部分結(jié)果與其相一致，正常Hcy組FPG第4周末雖有降低，但與基線的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而FPG在高Hcy組的降低有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者FPG降低的程度不同，推測可能是不同的抗精神病藥物所致，也有可能是空腹胰島素在高Hcy組升高的程度要大于正常Hcy組 （遺憾的是本研究沒有檢測患者的胰島素水平），即在治療初期高Hcy組相比較正常Hcy組可能更容易發(fā)生胰島素抵抗，而胰島素抵抗是MetS的中心環(huán)節(jié)[14]，意味著高Hcy組患者在治療過程中罹患MetS的風(fēng)險升高。這需要以后在血漿Hcy和胰島素水平的相關(guān)研究中進行驗證。

ELLINGROD等[16]通過給精神分裂癥患者補充葉酸，發(fā)現(xiàn)其血漿Hcy水平下降了14%（P=0.006），降低了發(fā)生糖脂代謝的風(fēng)險，陳健等[17]通過降低精神分裂癥患者的BMI改善其糖脂代謝，這兩個研究也從側(cè)面支持本研究的結(jié)果：與糖脂代謝異常相關(guān)的因素是患者的血漿Hcy水平和BMI。

表3 96例患者治療第4周末糖脂代謝異常多因素logistic回歸分析

本研究存在的不足之處主要為樣本量較小、觀察時間較短以及兩組性別構(gòu)成存在差異性，今后研究有待進一步擴大樣本量，延長觀察時間，平衡性別構(gòu)成，使本研究的結(jié)論得到進一步驗證。