文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

“對(duì)于中風(fēng)患者，治療的重心多集中在急性期，希望能在這一時(shí)期通過再通閉塞的血管消除或減輕中風(fēng)的危害，雖然我國在這一領(lǐng)域取得很大進(jìn)展，但從全世界范圍看，真正能在急性期有溶栓機(jī)會(huì)的患者僅占個(gè)位數(shù)。絕大多數(shù)的中風(fēng)患者由于各種原因錯(cuò)過了急性期溶栓而步入慢性期，即使進(jìn)行了溶栓治療，也有一些患者殘留功能喪失或減退。”在5月4日召開的2018中國腦卒中大會(huì)暨第八屆全國心腦血管病論壇上，天津醫(yī)科大學(xué)副校長、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科主任于春水教授介紹了中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)神經(jīng)機(jī)制的MRI研究進(jìn)展。

他指出，雖然當(dāng)前中風(fēng)患者的死亡率大幅降低，而因中風(fēng)致殘的患者還在持續(xù)上升。在因中風(fēng)致殘的各種表現(xiàn)中，對(duì)患者生活影響最大就是運(yùn)動(dòng)障礙。80%的中風(fēng)患者為缺血性中風(fēng)，80%缺血性中風(fēng)伴運(yùn)動(dòng)障礙。如何開展中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)呢？現(xiàn)有的強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)療法、運(yùn)動(dòng)想象與虛擬現(xiàn)實(shí)、非侵入性腦刺激（NIBS）、藥物（SSRI和左旋 DA）、鏡像治療等各種治療手段均被嘗試，但是，運(yùn)動(dòng)康復(fù)效果均不太理想。原因就在于缺血性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的神經(jīng)機(jī)制和患者個(gè)體間的異質(zhì)性仍不清楚，現(xiàn)有的各種運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)治療手段的理論依據(jù)也不充分。如果用一種治療方法去治療所有的中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能障礙患者，帶來的結(jié)果必然是僅個(gè)別患者有效，多數(shù)患者無效。

中風(fēng)后腦結(jié)構(gòu)的變化

于春水教授從幾個(gè)方面解釋了中風(fēng)后腦結(jié)構(gòu)是如何變化的。他說，最顯而易見的中風(fēng)后腦結(jié)構(gòu)變化是血管閉塞所致的腦組織缺血壞死性病灶。由于人腦是由多個(gè)功能分化的腦區(qū)通過白質(zhì)纖維相互連接而形成的一個(gè)整體，任何局部病灶或損害均可引起其他部位腦組織的結(jié)構(gòu)變化。因此，除了關(guān)注病灶本身外，還必須關(guān)注病灶外的腦組織變化。我們的一項(xiàng)關(guān)于皮層下缺血性中風(fēng)患者的縱向結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后很多腦區(qū)的體積變小，即發(fā)生了萎縮；還有一部分腦區(qū)的體積卻增大。那么，這些增大的腦區(qū)對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)是否有促進(jìn)作用？我們通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)后海馬與楔前葉等認(rèn)知腦區(qū)的灰質(zhì)體積增大與運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)呈正相關(guān)。這提示中風(fēng)后認(rèn)知腦區(qū)可能參與了中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)過程，恰當(dāng)?shù)恼J(rèn)知訓(xùn)練可能有助于中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。

中風(fēng)最大的特點(diǎn)是病灶大小與位置因人而異，因此闡明不同類型和位置中風(fēng)后的共性和個(gè)性腦結(jié)構(gòu)變化，有助于制訂精準(zhǔn)的腦中風(fēng)后康復(fù)治療方案。基底節(jié)中風(fēng)（CS）、腦橋中風(fēng)（PS）是腦皮層下中風(fēng)最常見的部位。既然這兩種類型都累及了皮層下運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路，其所帶來的腦結(jié)構(gòu)變化是否一致呢？我們通過分析左側(cè)基底節(jié)中風(fēng)、左側(cè)腦橋中風(fēng)、右側(cè)基底節(jié)中風(fēng)和右側(cè)腦橋中風(fēng)患者的結(jié)構(gòu)MRI改變發(fā)現(xiàn)，在所有中風(fēng)患者病灶側(cè)前島葉皮層的灰質(zhì)體積（GMV）均出現(xiàn)了下降；所有基底節(jié)中風(fēng)（CS）患者均出現(xiàn)了病灶側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮層的GMV下降；所有腦橋中風(fēng)患者均表現(xiàn)為小腦半球GMV減低。這提示基底節(jié)和腦橋中風(fēng)患者既存在共有的結(jié)構(gòu)損害，也存在各自獨(dú)特的結(jié)構(gòu)損害。

□于春水：認(rèn)知訓(xùn)練有助于中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)

哪些腦區(qū)會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)的重組？在這兩組中有無腦結(jié)構(gòu)重組的異質(zhì)性？于春水教授表示，首先要分析是否存在共性重組。我們發(fā)現(xiàn)，所有中風(fēng)患者共同出現(xiàn)體積增大區(qū)域的是輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)。輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)不論是在左側(cè)還是右側(cè)，在腦橋還是基底節(jié)，只要是在皮層下就會(huì)出現(xiàn)GMV補(bǔ)償性增加。這就提供了一個(gè)很有用的信息，中風(fēng)后康復(fù)治療可以瞄準(zhǔn)這個(gè)部位去進(jìn)行，且適用于所有中風(fēng)患者。其次再看是否存在中風(fēng)后腦結(jié)構(gòu)重組的異質(zhì)性，我們發(fā)現(xiàn)在右側(cè)中風(fēng)病灶患者中雙側(cè)旁中央小葉GMV增大（右側(cè)中風(fēng)患者共有），但這種變化未在左側(cè)中風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)。研究還發(fā)現(xiàn)右側(cè)基底節(jié)中風(fēng)患者中病灶對(duì)側(cè)前額葉灰質(zhì)體積增大（右側(cè)基底節(jié)中風(fēng)患者特有）以及左側(cè)腦橋中風(fēng)患者中楔前葉灰質(zhì)體積增大（左側(cè)腦橋中風(fēng)患者特有）。研究結(jié)果說明基底節(jié)中風(fēng)與腦橋中風(fēng)患者的繼發(fā)性結(jié)構(gòu)損傷及重組模式既有共性變化也存在異質(zhì)性，深入了解這種變化可能為不同部位皮層下運(yùn)動(dòng)通路中風(fēng)患者制定更有針對(duì)性、個(gè)體化的康復(fù)治療措施提供理論支持。

中風(fēng)后腦解剖連接損害與重組

關(guān)于中風(fēng)后腦連接損害的問題，首先來看腦解剖連接，如果中風(fēng)后大腦單側(cè)皮質(zhì)脊髓束（CST）受到損害，最易想到的重組模式是出現(xiàn)對(duì)側(cè)代償。我們通過很多方法研究發(fā)現(xiàn)，在大腦一側(cè)皮質(zhì)脊髓束發(fā)生損害后的康復(fù)過程中，病灶對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓束沒有出現(xiàn)明顯的代償現(xiàn)象。既然病灶對(duì)側(cè)皮質(zhì)脊髓束不存在顯著變化，我們將其作為參照，評(píng)估病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散指標(biāo)的變化。通過應(yīng)用磁共振擴(kuò)散張量成像（DTI）發(fā)現(xiàn)，未受病灶累及的病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束的擴(kuò)散指標(biāo)在前3個(gè)月內(nèi)，尤其是1個(gè)月內(nèi)快速變化，總體表現(xiàn)為腦白質(zhì)的完整性下降。那么，應(yīng)用（DTI）檢查評(píng)估早期病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散指標(biāo)的變化能否用于預(yù)測中風(fēng)患者的預(yù)后？我們通過DTI的縱向研究發(fā)現(xiàn)，病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散指標(biāo)2周之內(nèi)的變化，可以很好地預(yù)測患者1年后的總體康復(fù)及運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況，表現(xiàn)為分?jǐn)?shù)各向異性（FA）的變化與1年后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS ）和運(yùn)動(dòng)力指數(shù)評(píng)分幾乎成線性相關(guān)（相關(guān)系數(shù)大于0.9）。提示病灶側(cè)皮質(zhì)脊髓束擴(kuò)散指標(biāo)的早期變化能預(yù)測中風(fēng)一年后運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分。后續(xù)其他研究者也證實(shí)了這個(gè)結(jié)論，即中風(fēng)大腦單側(cè)皮質(zhì)脊髓束早期損害越嚴(yán)重，康復(fù)就越差。

皮質(zhì)脊髓束平常被當(dāng)作一條纖維束來看待，但其起源十分復(fù)雜。輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）、運(yùn)動(dòng)前區(qū)（PMC）、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）和初級(jí)感覺皮層（S1）都有一部分纖維參與構(gòu)成了皮質(zhì)脊髓束。于春水教授最近開展了皮質(zhì)脊髓束亞束解剖與損害研究，將皮質(zhì)脊髓束分為分別起源于輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）、運(yùn)動(dòng)前區(qū)（PMC）、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）和初級(jí)感覺皮層（S1）的纖維亞束，發(fā)現(xiàn)主要是初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和運(yùn)動(dòng)前區(qū)發(fā)出的皮質(zhì)脊髓束纖維與運(yùn)動(dòng)功能的損害有關(guān)。

另一個(gè)與中風(fēng)后腦連接的研究關(guān)注的是，什么原因使一些皮層下中風(fēng)患者出現(xiàn)了注意功能障礙？于教授團(tuán)隊(duì)首先利用病灶位置與癥狀的關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)，右側(cè)皮層下中風(fēng)患者急性期尾狀核及鄰近腦白質(zhì)損害與注意功能障礙有關(guān)。那么這個(gè)注意損害相關(guān)的病灶位置，會(huì)損害哪些腦白質(zhì)纖維呢？研究主要找到兩條纖維，一條是從丘腦到前額葉的纖維，另一條是從尾狀核到前額葉的纖維。即是說，病灶位于這兩條纖維上，主要損害丘腦前額葉和尾狀核前額葉解剖連接。這兩條纖維損害是否導(dǎo)致了注意功能障礙呢？提取定量分析研究發(fā)現(xiàn)，在皮層下中風(fēng)患者中這兩條纖維都出現(xiàn)了明顯損害且與注意功能損害相關(guān)。

中風(fēng)后腦功能連接損害與重組

皮層下中風(fēng)運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)內(nèi)半球間靜息態(tài)下功能連接是怎么演變呢？2010年，于春水教授與北京師范大學(xué)朱朝喆教授合作發(fā)現(xiàn)，皮層下中風(fēng)運(yùn)動(dòng)皮層半球間靜息態(tài)下功能連接先下降，之后逐漸上升，到后期接近正常，甚至有些還超過正常，總體表現(xiàn)為增強(qiáng)（Brain，2010）。這一結(jié)果還得到了他們另一個(gè)研究的證實(shí)。把病灶對(duì)側(cè)完整的M1區(qū)作為種子點(diǎn)，與全腦作功能連接分析，即使這樣，與運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)有明確關(guān)系的還是兩側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層半球之間的功能連接，這就證實(shí)了半球間功能連接的增強(qiáng)有益于運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)。

人腦的一個(gè)局部損害不僅會(huì)引起相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化，還可能影響其他網(wǎng)絡(luò)功能連接的變化。因此，于教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了全腦功能連接密度分析，即全腦每個(gè)體素都能計(jì)算出一個(gè)功能連接值。與前面研究一致的是，運(yùn)動(dòng)腦區(qū)功能連接先下降，隨著運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)而后恢復(fù)。背外側(cè)前額葉皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層是明確的認(rèn)知控制的功能腦區(qū)，其腦功能連接不僅未下降，反而明顯高于正常值，即是說當(dāng)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的連接下降時(shí)，認(rèn)知腦區(qū)功能立即增強(qiáng)，而隨著運(yùn)動(dòng)功能的逐漸康復(fù)，增強(qiáng)的認(rèn)知腦區(qū)功能又恢復(fù)到正常水平。

于教授強(qiáng)調(diào)，要理解人腦的功能，不能把它孤立起來。比如只想研究某一個(gè)腦區(qū)，不去考慮一個(gè)干預(yù)措施或變化對(duì)全腦的整體影響，那就像盲人摸象，只能了解一個(gè)局部腦區(qū)的變化。他們的研究沒有對(duì)皮層下中風(fēng)患者的康復(fù)進(jìn)行干預(yù)，而是觀察中風(fēng)患者自發(fā)康復(fù)的過程，從而發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)功能連接的一些變化規(guī)律。這將為經(jīng)顱磁刺激（TMS）、經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）等精準(zhǔn)中風(fēng)康復(fù)治療提供非常有用的信息。然而，靜息態(tài)功能連接最大的一個(gè)問題是對(duì)臨床康復(fù)策略的指導(dǎo)性不強(qiáng)，不能提供究竟是兩側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）區(qū)之間哪個(gè)方向的信息流發(fā)生了變化？

這些信息只有通過腦效應(yīng)連接才能獲取，于教授因此進(jìn)行基于運(yùn)動(dòng)任務(wù)的腦效應(yīng)連接研究，讓慢性期中風(fēng)患者活動(dòng)病灶側(cè)的手，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)任務(wù)激活增強(qiáng)病灶側(cè)的M1到病灶對(duì)側(cè)M1的效應(yīng)連接顯著增強(qiáng)，由正常人的抑制性效應(yīng)連接變?yōu)樵鰪?qiáng)的興奮性效應(yīng)連接，且其增強(qiáng)程度與運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)正相關(guān)，說明慢性期中風(fēng)患者出現(xiàn)病灶側(cè)M1對(duì)病灶對(duì)側(cè)M1的興奮性增強(qiáng)，且這種增強(qiáng)對(duì)中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)具有促進(jìn)作用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)該效應(yīng)連接增強(qiáng)與M1-M1解剖連接完整性正相關(guān)，提示該效應(yīng)連接增強(qiáng)程度取決于其解剖連接的完整性。這對(duì)于設(shè)計(jì)慢性期中風(fēng)患者的康復(fù)治療方案極為重要。

中風(fēng)后腦網(wǎng)絡(luò)損害與重組

圖論是研究腦網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)是最為極端的兩種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，前者局部效率最高而全局效率最低，而后者全局效率最高而局部效率最低。相比這些極端網(wǎng)絡(luò)的弊端，人腦的小世界網(wǎng)絡(luò)屬性具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，增加了若干條長距離連接（可提高全局的信息傳遞效率），使得小世界網(wǎng)絡(luò)同時(shí)具備較高的局部和全局效率，達(dá)到了最佳的平衡。

于教授團(tuán)隊(duì)通過觀察中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的變化，發(fā)現(xiàn)其局部效率降低而全局效率無變化，即是說向隨機(jī)化模式演變，朝著偏離正常的方向發(fā)展獲得了康復(fù)，是一種次優(yōu)的運(yùn)動(dòng)功能重組的模式（Brain，2010）。觀察每個(gè)腦區(qū)在康復(fù)過程中貢獻(xiàn)的大小，發(fā)現(xiàn)伴隨著康復(fù)的過程，病灶側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）、病灶對(duì)側(cè)齒狀核在整個(gè)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的重要性增強(qiáng)，病灶側(cè)小腦半球的重要性減弱。

由運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)再向全腦延伸來看，其他網(wǎng)絡(luò)是否也會(huì)發(fā)生變化？發(fā)現(xiàn)初級(jí)網(wǎng)絡(luò)比如感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、視覺聽覺網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)；高級(jí)網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)和減弱并存，認(rèn)知相關(guān)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中有些是增強(qiáng)的，比如背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)是增強(qiáng)的，也有一些網(wǎng)絡(luò)是減弱的。即使是較小的皮層下中風(fēng)病灶，實(shí)際上也存在多個(gè)網(wǎng)絡(luò)的連接變化（J Cereb Blood Flow Metab，2014）。

綜合運(yùn)用多模態(tài)MRI技術(shù)研究中風(fēng)康復(fù)問題

最后，于教授用2個(gè)實(shí)例詮釋了如何運(yùn)用多模態(tài)MRI技術(shù)解決中風(fēng)康復(fù)的關(guān)鍵問題。首先，關(guān)注皮層下中風(fēng)患者初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層結(jié)構(gòu)損害區(qū)是否仍具有功能康復(fù)的潛力。該信息對(duì)非侵入性腦刺激治療方案的制訂十分重要，因?yàn)槿绻摀p害區(qū)不具有康復(fù)潛力，那么任何刺激這些區(qū)域的治療均不能起到康復(fù)效果。先在任務(wù)態(tài)下找到激活增強(qiáng)的腦區(qū)，運(yùn)動(dòng)功能完全康復(fù)的患者只略微增強(qiáng)，而部分康復(fù)的患者則增強(qiáng)較為明顯。中風(fēng)患者激活增強(qiáng)的腦區(qū)靜息態(tài)下局部腦活動(dòng)及功能連接指標(biāo)均有增強(qiáng)，說明其有重塑潛力。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了皮層厚度變薄的M1區(qū)也存在激活、靜息態(tài)的活動(dòng)和功能連接的增強(qiáng)，皮層下中風(fēng)后病灶側(cè)M1結(jié)構(gòu)損害區(qū)仍具有功能康復(fù)的潛能。

另一個(gè)值得關(guān)注的是解剖連接損害與功能連接增強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。通過對(duì)解剖連接損害與運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的關(guān)系的分析認(rèn)為，皮質(zhì)脊髓束損害是限制中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的根本原因及主要限制因素。半球間靜息態(tài)功能連接增強(qiáng)對(duì)中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)有促進(jìn)作用。為何皮層下的一個(gè)病灶就能導(dǎo)致半球間功能連接增強(qiáng)，而且這種增強(qiáng)還能代償其損害？他主要分析了3個(gè)指標(biāo)變化的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，一是通過分析靜息態(tài)下半球間的功能連接發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)患者這項(xiàng)指標(biāo)是增強(qiáng)的；二是發(fā)現(xiàn)M1-M1解剖連接是受損的；三是皮質(zhì)脊髓束也受到損害。M1-M1解剖連接的FA值與皮質(zhì)脊髓束損害呈正相關(guān)，由此可知，半球間跨胼胝體的連接損害是繼發(fā)于皮質(zhì)脊髓束損害。功能連接與這兩個(gè)指標(biāo)是負(fù)相關(guān)，說明腦白質(zhì)損害較嚴(yán)重的患者，半球間的功能連接增強(qiáng)更趨明顯，是對(duì)腦白質(zhì)損害的一種補(bǔ)償。

于春水教授開展此項(xiàng)研究已近10年，他表示，MRI有助于明確中風(fēng)患者的康復(fù)機(jī)制，多模態(tài)MRI結(jié)合可提供更多信息，半球間靜息態(tài)功能連接增強(qiáng)對(duì)中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)有促進(jìn)作用，認(rèn)知腦區(qū)參與中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)。希望未來中風(fēng)康復(fù)治療能更好的整合影像學(xué)信息，神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科與影像科醫(yī)師密切配合，通過個(gè)體化多模態(tài)MRI分析，為中風(fēng)患者提供個(gè)體化、有效的康復(fù)治療方案，從而扭轉(zhuǎn)目前中風(fēng)康復(fù)療效總體不理想的局面。