劉　旭，劉振華，仲　華，呂娟麗

(北京市海淀區(qū)武警總醫(yī)院藥劑科，北京　100039)

柴胡注射液是由傘形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狹葉柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根經(jīng)水蒸汽蒸餾制成的滅菌水溶液，是我國首個創(chuàng)制成功的中藥注射劑。其主要成分為柴胡皂苷(a、b、c及d 4種)、甾醇，并含有揮發(fā)油(柴胡醇、丁香酚等)、脂肪油(油酸、亞麻油酸、棕櫚酸及硬脂酸等)和多糖等[1]。柴胡注射液具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、消炎、抗病毒和增強體液免疫及細(xì)胞免疫的作用，主要用于退熱及流行性感冒的治療，療效確切，在臨床已應(yīng)用60余年[2]。但是近年來，中藥注射劑致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報道不斷增加，對我國中醫(yī)藥的發(fā)展產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響。因此，現(xiàn)通過檢索柴胡注射液的相關(guān)臨床研究文獻，了解柴胡注射液發(fā)生ADR/藥品不良事件(adverse drug event，ADE)的可能原因，探討其發(fā)生規(guī)律，以期為柴胡注射液的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1　資料與方法

1.1　文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：柴胡注射液導(dǎo)致ADR/ADE的病例報道(個案報道和系列病例報道)；患者的年齡、性別、種族及原發(fā)病不限；單獨使用柴胡注射液治療或柴胡注射液與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用皆可。排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)研究、研究對象為動物的文獻、綜述、重復(fù)報道的文獻；患者基本信息、藥物用法與用量及ADR/ADE表現(xiàn)等信息不完整的文獻；柴胡注射液與ADR/ADE因果關(guān)系描述不明確的文獻。

1.2　檢索策略

手工檢索中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為從第1篇關(guān)于柴胡注射液致ADR/ADE的報道開始(1980年)，截至2017年12月30日。中文檢索詞為“柴胡”“不良反應(yīng)(ADR)”“不良事件(ADE)”“過敏反應(yīng)”及“毒性”。2個數(shù)據(jù)庫的檢索方法類似，進行自由詞組合檢索。

1.3　ADR/ADE評定標(biāo)準(zhǔn)

ADR/ADE評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)原國家藥品食品監(jiān)督管理總局ADR監(jiān)測中心的指導(dǎo)原則，至少應(yīng)符合以下2條以上：(1)不良反應(yīng)在藥物使用后發(fā)生；(2)符合該種藥物的不良反應(yīng)類型；(3)可以通過患者的病理情況、合并用藥以及并用療法、曾用療法進行解釋；(4)減少劑量或者停止用藥后，不良反應(yīng)明顯改善；(5)再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。參照原國家藥品食品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》附則，嚴(yán)重ADR/ADE指有下列情形之一：(1)引起死亡；(2)致畸、致癌或出生缺陷；(3)對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；(4)對器官功能產(chǎn)生永久損傷；(5)導(dǎo)致住院或住院時間延長。

1.4　資料提取與分析

采用Excel軟件，提取ADR/ADE涉及的患者性別、年齡及過敏史，柴胡注射液的使用方法，原患疾病，ADR/ADE發(fā)生時間、持續(xù)時間、轉(zhuǎn)歸時間及臨床表現(xiàn)，基礎(chǔ)或合并治療(柴胡注射液之外的治療措施)，ADR/ADE的發(fā)生與柴胡注射液之間的因果關(guān)系分析及其程度判斷等數(shù)據(jù)，導(dǎo)入SPSS 22.0軟件中進行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)果

2.1　文獻檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，分別于CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到文獻118、122篇；初步篩選后納入文獻113篇；經(jīng)人工查重篩選后，保留77篇；最終納入個案病例報道55篇，共64例ADR/ADE病例。

2.2　柴胡注射液致ADR/ADE的嚴(yán)重程度與損害類型

根據(jù)文獻對臨床表現(xiàn)、輔助檢查及處理結(jié)果的描述，鑒別ADR/ADE的嚴(yán)重程度。64例ADR/ADE病例中，輕型病例38例(占59.38%)，重型病例26例(占40.62%)；其中，死亡病例3例(占總病例數(shù)的4.69%)。重型病例主要表現(xiàn)為過敏性休克(15例)，其他依次為藥疹(9例)，肢體活動受限(5例)，急性腎衰竭(4例)，心律失常(3例)，急性低鉀血癥、急性肺水腫及過敏性喉梗阻(各1例)。輕型病例主要表現(xiàn)為虛脫(面色蒼白、虛汗淋漓、頭昏眼花、惡心嘔吐及心跳加快，共25例)，其他依次為藥疹(12例)，暈厥(5例)，全身麻木、行動受限(5例)，顏面潮紅(2例)。上述數(shù)據(jù)在統(tǒng)計時包含同一病例出現(xiàn)多種ADR/ADE臨床表現(xiàn)而重復(fù)計數(shù)的情況。

2.3　患者年齡與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例均有年齡記載，年齡5個月至62歲，<10、10～30、>30～60及>60歲等4個年齡段患者分別為16、26、20及2例，各年齡段重型病例所占比例分別為81.25%、23.08%、30.00%及50.00%，提示重型病例中，兒童及老年患者所占比例高于其他年齡段，見表1。另外，3例死亡病例均為<10歲患兒。這可能是由于青少年特別10歲以下兒童身體正處在生長發(fā)育的特殊時期，肝臟、腎臟等的發(fā)育還不完全，腎臟的排泄功能和肝臟的代謝功能較弱，延長了藥物在體內(nèi)的代謝，故其對藥物劑量的個體差異較大，對藥物的敏感性和耐受性也不同于成年人，更易發(fā)生藥物蓄積，從而發(fā)生ADR/ADE[3]。老年患者往往合并多種疾病，肝腎功能減退，也容易發(fā)生ADR/ADE。因此，臨床應(yīng)重點觀察上述人群用藥時的反應(yīng)，對于兒童或嬰幼兒及老年患者使用柴胡注射液的指征也需進一步的研究[4]。

表1　發(fā)生ADR/ADE患者的年齡、性別及重型病例分布Tab 1　Distribution of age, sex and severe cases of ADR/ADE patients

2.4　原發(fā)疾病與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例均記載了原發(fā)病或原發(fā)病的臨床表現(xiàn)，診斷為上呼吸道感染者30例(占46.88%)；發(fā)熱28例(占43.75%)，其中包括發(fā)熱昏迷1例、發(fā)熱伴咳嗽3例、發(fā)熱伴口唇皰疹1例、發(fā)熱身痛2例、發(fā)熱頭痛7例及發(fā)熱咽痛5例；急性扁桃體炎3例(占4.69%)；急性胃腸炎、肺炎及急性早幼粒白血病引起的發(fā)熱各1例(各占1.56%)。未發(fā)現(xiàn)明顯不對癥的病例，故無法判斷ADR/ADE是否為辨證不當(dāng)。

2.5　既往過敏史與柴胡注射液致ADR/ADE的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，僅17例提及患者的過敏史(過敏史陽性13例，過敏史陰性4例)。13例過敏史陽性的患者中，對柴胡過敏者3例，對其他藥物過敏者8例(8例患者均對青霉素過敏，其中2例患者同時對磺胺類藥物過敏，1例患者同時對鏈霉素過敏，1例患者對青霉素、磺胺類藥物及頭孢菌素類藥物均過敏)，對食物(香菇、蝦)過敏者1例，多源性過敏體質(zhì)者1例。13例過敏史陽性的患者中，發(fā)展為重型病例者2例(占15.38%)；3例對柴胡過敏的患者中，發(fā)展為重型病例者1例(占33.33%；8例對其他藥物過敏的患者中，發(fā)展為重型病例者1例(占12.50%)；多源性過敏體質(zhì)及對食物過敏者中無發(fā)展為重型病例者。上述結(jié)果很可能與樣本納入數(shù)量不夠多、研究范圍不夠大有關(guān)。柴胡注射液的藥品說明書明確規(guī)定，有柴胡過敏史者禁用，有其他藥物過敏史慎用。因此，建議臨床醫(yī)師在使用該藥時仍需要詳細(xì)詢問患者的過敏史、既往用藥史，最好在用藥前進行柴胡注射液過敏試驗。

2.6　柴胡注射液致ADR/ADE發(fā)生時間與嚴(yán)重程度的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，大部分發(fā)生于注射后30 min內(nèi)(54例，占84.38%)；注射后1～5 min內(nèi)發(fā)生的病例數(shù)最多，為30例(占46.88%)；最快為注射過程中發(fā)生(5例)，最慢為注射后12 h發(fā)生(1例)；重型病例中，注射后30 min發(fā)生者占76.92%(20/26)，見表2。因此，建議臨床在患者肌內(nèi)注射柴胡注射液后，必須觀察30 min，隨時做好搶救的準(zhǔn)備。

表2　ADR/ADE發(fā)生時間與其嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 2　Correlation between appearance time and severity of ADR/ADE

2.7　柴胡注射液使用方法與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.7.1柴胡注射液使用劑量與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系：柴胡注射液的藥品說明書明確規(guī)定，其用量為2～4 ml，兒童減量。64例ADR/ADE病例均記載了柴胡注射液的使用劑量，其中3例為違背藥品說明書的規(guī)定大劑量使用而發(fā)生嚴(yán)重的ADR/ADE，并且均為靜脈用藥，見表3。然而，目前的證據(jù)并不足以證明柴胡注射液的超劑量使用與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系，因為部分使用常規(guī)劑量者也發(fā)生了嚴(yán)重的ADR/ADE。但是，為了避免嚴(yán)重的ADR/ADE的發(fā)生，臨床醫(yī)師務(wù)必嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定規(guī)范用藥。

表3　柴胡注射液使用量與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 3　Correlation between dosage of Chaihu injection and severity of ADR/ADE

2.7.2柴胡注射液給藥方式與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系：64例ADR/ADE病例中，僅4例(占6.25%)給藥方式為靜脈滴注，其余均為肌內(nèi)注射，見表4?！吨腥A人民共和國藥典》(2015年版)中明確規(guī)定，柴胡注射液僅肌內(nèi)注射，嚴(yán)禁靜脈滴注。上述靜脈滴注給藥的4例患者均發(fā)生了嚴(yán)重的ADR/ADE，其中3例死亡。

2.8　聯(lián)合用藥與柴胡注射液致ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系

64例ADR/ADE病例中，聯(lián)合用藥30例(占46.88%)，合用的藥物主要為解熱鎮(zhèn)痛藥(如對乙酰氨基酚、安痛定)，其次為抗菌藥物(如青霉素、慶大霉素)、部分抗病毒藥(如利巴韋林、鹽酸嗎啉胍)及其他類藥物(如板藍根注射液、感冒清熱顆粒)等。二聯(lián)用藥24例，重癥病例占45.83%(11例)；三聯(lián)用藥6例，重癥病例占50.00%(3例)。柴胡注射液的成分相

表4　柴胡注射液給藥方式與ADR/ADE嚴(yán)重程度的關(guān)系Tab 4　Correlation between route of administration and severity of ADR/ADE

對復(fù)雜，其本身含有未知成分，在制備過程中需要添加輔助劑，且穩(wěn)定性差，當(dāng)其與其他藥物混合后，有可能發(fā)生變色、渾濁等理化性質(zhì)的改變，混合的藥物越多越有可能影響溶液pH的變化，從而發(fā)生凝集反應(yīng)和沉淀，形成不溶性微粒，極易在注射后堵塞血管，造成組織的缺血缺氧[5]。因此，建議臨床在使用柴胡注射液的過程中盡量避免與其他藥物混合使用。

3　結(jié)論

柴胡注射液是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，多用于治療上呼吸道感染所致的發(fā)熱，且常用于肺炎、支氣管炎等疾病所致發(fā)熱癥狀的治療，療效良好；同時，可用于尖銳濕疣、銀屑病及流行性腮腺炎等疾病的治療[6]。隨著柴胡注射液在臨床上的應(yīng)用增加，其導(dǎo)致的ADR/ADE也相應(yīng)增多，其中嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可引起休克，甚至可危及患者生命。因此，本研究通過對柴胡注射液致ADR/ADE的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，重點關(guān)注了重癥病例，期望能為臨床對該藥的正確應(yīng)用、ADR/ADE的正確預(yù)防及及時救治提供更多的數(shù)據(jù)支持和建議。

建立柴胡注射液的臨床應(yīng)用操作規(guī)范：(1)柴胡注射液致ADR/ADE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，但大部分仍表現(xiàn)為虛脫、藥疹及暈厥等癥狀，臨床中藥師應(yīng)通過講座、藥訊等方式，向醫(yī)師、患者宣傳柴胡注射液的安全性及ADR/ADE發(fā)生的特點及預(yù)防方法[7]。(2)柴胡注射液致ADR/ADE對患者的性別無選擇性，對患者的年齡有一定的選擇性。因此，臨床應(yīng)重點觀察嬰幼兒及老年患者等特殊人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。(3)柴胡注射液性升散，用于風(fēng)熱感冒，但易耗氣傷陰，表虛汗出、陰虛陽盛者應(yīng)忌用或慎用[8]。醫(yī)院應(yīng)加強對中醫(yī)藥辨證論治的監(jiān)督力度，做好中藥注射劑的處方點評工作，促進臨床醫(yī)師正確、嚴(yán)格地辨證用藥[9]。(4)有明確柴胡注射液過敏史的患者禁用，有其他藥物過敏史者慎用。建議醫(yī)師在使用該藥前詳細(xì)詢問患者過敏史及用藥史，有條件者可先行過敏試驗。(5)柴胡注射液致ADR/ADE多為速發(fā)型，大多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)。這需要臨床工作者在此時間內(nèi)密切關(guān)注患者的臨床反應(yīng)，以便早發(fā)現(xiàn)、早處理。另外，部分ADR/ADE有一定的潛伏期(>12 h)，提示醫(yī)務(wù)人員對非首次用藥的患者也需要認(rèn)真觀察。(6)注意給藥方式及給藥劑量，只允許使用肌內(nèi)注射的方式，給藥劑量應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定(2～4 ml，兒童減量)。隨意增大給藥劑量，只能增加ADR/ADE的發(fā)生概率，對患者造成不必要的傷害。(7)柴胡注射液作為中藥注射劑，具有成分復(fù)雜及雜質(zhì)的不可限量的特性，這一特性本身就會增加ADR/ADE的發(fā)生概率。在臨床上，醫(yī)務(wù)人員常將柴胡注射液與其他西藥或中藥注射液混合使用，由于改變了藥物的酸堿性，極易引起藥物的凝集與沉淀，給患者帶來不良后果。應(yīng)避免柴胡注射液與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如果必須聯(lián)合用藥，也應(yīng)注意不要混合使用，應(yīng)在不同藥物之間使用0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液器，盡量減少藥物的直接接觸混合[10-11]。仍需制定嚴(yán)格的中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，運用現(xiàn)代科技提高中藥注射劑的質(zhì)量是減少ADR/ADE的重要舉措[12]。(8)ADR/ADE的應(yīng)對措施。大部分患者發(fā)生的ADR/ADE為神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)及皮膚過敏癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性休克癥狀。當(dāng)患者發(fā)生ADR/ADE后，首先應(yīng)立即停藥，讓患者平臥，立即給予吸氧和補液，及時應(yīng)用地塞米松及非那根等抗過敏藥；對于重癥病例，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征，可使用異丙嗪、鹽酸腎上腺素治療[13-14]。