穆國華 石玥 申萌萌 吳麗婷 趙青竹 劉雁峰

摘要 本文對補骨脂的歷史沿革及其主要成分做了回顧；對現(xiàn)代研究中補骨脂的肝、腎以及其生殖毒性進行了綜述，并將其和其他中藥配伍后毒性的改變進行了總結(jié)；最后由對補骨脂的認識引發(fā)對中草藥及其復(fù)方用藥的安全思索，以期中醫(yī)藥能夠更加規(guī)范化、安全化的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 補骨脂；主要成分；肝毒性；腎毒性；生殖毒性；綜述；中草藥；中藥復(fù)方

Abstract In this paper，the history of Fructus Psoraleae and its main components were reviewed.The liver，kidney and reproductive toxicity of Fructus Psoraleae in modern research were reviewed and the changes of toxicity after compatibility with other Chinese medicines were summarized.Finally，the understanding of Fructus Psoraleae raised the thoughts on safety of Chinese herbal medicine and its compound medication，looking forward that the Chinese medicine can be more standardized in safe application.

Key Words Fructus Psoraleae； Main components； Liver toxicity； Kidney toxicity； Reproductive toxicity； Review； Chinese herbal medicine； Chinese herbal compound

中圖分類號：R284文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.058

近年來，隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)的大力支持和人們對中醫(yī)藥的逐漸深入了解和認識，中醫(yī)藥在治療疾病中所起的作用越來越受到重視，與此同時，部分中藥的不良反應(yīng)也被推到了風(fēng)口浪尖，引起了國外醫(yī)學(xué)界的強烈反響，甚至一部分醫(yī)學(xué)者認為應(yīng)該抵制有毒中草藥在臨床中的應(yīng)用。補骨脂作為一味在臨床中常用的藥物，我們對其主要成分及其不良反應(yīng)的認識也由來已久。補骨脂在臨床的辨證用藥中也遭到一部分醫(yī)師的抵制。我們將補骨脂的歷史沿革、主要成分及不良反應(yīng)的研究概述如下。

1 補骨脂歷史沿革、主要功用及主要成分

1.1 歷史沿革 補骨脂始記于《雷公炮制論》。補骨脂是豆科植物補骨脂干燥成熟的果實，《開寶本草》中有云：“生廣南諸州及波斯國”。補骨脂，乃梵語“Vakuci”的音譯名。

1.2 主要功用 本草有曰：“補骨脂，有名破故紙，補骨脂言其功也。其性味辛，大溫，主治五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流，及婦人血氣墮胎”。其炮制法也始載于《雷公炮制論》，曰：“凡使，性本大燥毒，用酒浸一宿，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻蒸從巳至申出，日干用”。補骨脂藥性：苦、辛，溫。歸腎、脾經(jīng)。功效：補腎壯陽，固精縮尿，溫脾止瀉，納氣平喘[1]。臨床應(yīng)用注意事項：《本草經(jīng)疏》曰：“凡病陰虛火動，夢遺，尿血，小便短澀及目亦口苦舌干，大便燥結(jié)，內(nèi)熱作渴，火升目赤，易饑嘈雜，濕熱成痿，以致骨乏無力者，皆不宜服”?！兜门浔静荨吩唬骸瓣幪撓孪?，內(nèi)熱煩渴，眩暈氣虛，懷孕心胞熱，二便結(jié)者禁用”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂的主要活性成分具有顯著的抑制細菌生長、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎性反應(yīng)，甚至可以抗絲蟲活性，抗抑郁，抗真菌以及皮膚真菌活性，抗糖尿病活性等[2]。不同的提純法提取的補骨脂的有效成分，其功用也不盡相同[3]，在普遍采用的醇提法對補骨脂的有效成分進行提純的研究中發(fā)現(xiàn)，用75%乙醇提取物和95%乙醇提取物具有明顯雌激素樣作用，而水提物雌激素樣作用不明顯。

1.3 補骨脂主要成分 人們對補骨脂成分的研究由來已久。補骨脂的成分包括黃酮類、苯并呋喃類、香豆素類、單萜類、部分微量元素以及其他有機化合物。呋喃香豆素類、二氫黃酮類、異黃酮類補骨脂酚等是補骨脂的主要成分。其他有機化合物包括：豆甾醇、β-谷甾醇-D-葡萄糖苷、三十烷、葡萄糖、棉子糖等。其中補骨脂還包含大量人體所需要的微量元素如Zn、Mg，F(xiàn)e、Ca等[4]。

2 補骨脂腎毒性的研究概述

其不良反應(yīng)可追溯至《雷公炮灸論》一書，書中曾這樣記載：“此藥辛溫，大燥，毒性駿猛，需用酒浸泡一夜后再用潺潺流水浸泡三日，隨后置于干出晾曬，晾曬的時間尾巳時至申時，待藥物干燥后便可使用”?，F(xiàn)代研究也證實，長期服用含有補骨脂的藥物，有可能引起腎臟的毒性。

2.1 補骨脂酚對腎臟作用的研究 張玉順等[5]從補骨脂中提取出補骨脂酚，并對該藥物的毒性進行了分析試驗，結(jié)果證實該成分有明確的腎毒性。實驗動物選用昆明種小鼠，分4個劑量組灌胃給藥，給藥一周之后，所有劑量組（包括最低劑量組，每千克體重0.125 mL）的小鼠腎臟均出現(xiàn)輕度的病理改變，且停藥28 d后小鼠的腎臟病變并未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。也有研究指出腎小球毛細血管中的間質(zhì)細胞核及內(nèi)皮細胞的增大與補骨脂生品以及補骨脂炮制品有關(guān)，其中毒性最弱的是酒制品。另外，補骨脂酚對早孕小鼠的腎臟亦可造成損傷[6]。單味補骨脂對腎臟的毒性已非常明確，此外在臨床中對懷孕女性的中藥應(yīng)用中也該避免。

2.2 與甘草配伍及炮制后對腎臟不良反應(yīng)研究 補骨脂在與甘草配伍后，并沒能夠有效的減少其對腎臟的損害[7]。研究表明，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）是一種酸性水解酶，其中尿NAG的活性會因腎臟近曲小管的受損而明顯增高，與其他脲酶比較，尿NAG會提前出現(xiàn)變化。研究人員將小鼠分為2組，一組灌服補骨脂-甘草配伍，另一組灌服補骨脂，實驗發(fā)現(xiàn)NAG明顯提高，大鼠腎小管因補骨脂劑量的提高產(chǎn)生一定的毒性，對2組實驗結(jié)果進行比較分析發(fā)現(xiàn)，補骨脂-甘草配伍組小鼠增加的NAG更多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，可能與大鼠體內(nèi)產(chǎn)生的毒代動力學(xué)的變化有關(guān)，對補骨脂酚能夠有更好的吸收，同時對補骨脂酚的代謝有抑制作用，因此大鼠體內(nèi)的補骨脂酚量增大。研究還發(fā)現(xiàn)，補骨脂酚的代謝與大鼠的性別也有關(guān)系。補骨脂重復(fù)連續(xù)給藥28 d可引起大鼠肝、腎功能損傷，停藥后可恢復(fù)至正常水平。補骨脂-甘草配伍并未增強或減弱補骨脂酚所引起的肝、腎毒性[8]。

另外，食用鹽腌制過后可以使補骨脂的腎臟毒性作用變強[9]，懷疑可能與食用鹽和其某些相關(guān)活性物質(zhì)發(fā)生作用，或者滲透性增高后，增加了胃腸道對補骨脂某些成分的吸收功能，補骨脂味辛、苦，性溫，歸腎、脾經(jīng)，而鹽又入腎，可能改變了小鼠腎臟的功能，使其代謝出現(xiàn)紊亂等原因有關(guān)。

3 補骨脂肝臟毒性的研究概述

3.1 補骨脂素對腎臟的影響研究 補骨脂具有很好的抗腫瘤作用[10-13]，尤其是其有效活性成分補骨脂素，研究證實，補骨脂素具有很好的抗腫瘤作用，補骨脂素能夠上調(diào)乳腺癌干細胞拓撲異構(gòu)酶基因和蛋白的表達，增加藥物的作用靶點，逆轉(zhuǎn)乳腺癌干細胞對阿霉素的耐藥[14]。但與此同時，補骨脂素對肝臟的功能也會產(chǎn)生一定的影響，且對雌性大鼠的肝臟損傷更加明顯[15]。根據(jù)有關(guān)報道，1978—2005年，中國大陸地區(qū)有11例白癜風(fēng)患者在服食含補骨脂的白蝕丸后，出現(xiàn)不同程度的肝臟病理性損傷。Bjellerup等[16]對補骨脂素對生化水平的影響進行了研究，數(shù)據(jù)表明用補骨脂素加紫外線照射法治療3次后可以影響肝臟功能，提高丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，其中肝細胞受損與損傷類型密切相關(guān)，損傷的發(fā)生不可預(yù)見。這種不良反應(yīng)目前還僅限于試驗中，在臨床上還沒有詳細的統(tǒng)計。研究證實，補骨脂中的有效活性成分香豆素可以通過影響肝微粒體，從而影響肝細胞的正常功能，引起機體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的升高[17]。

3.2 補骨脂水提物對肝臟的影響

補骨脂水提物可以影響膽汁酸的代謝和轉(zhuǎn)運。連續(xù)給予大鼠補骨水提物，可以使大鼠肝臟造成病理性損傷[18]。

實驗表明，大劑量，多次使用補骨脂水提物可以影響小鼠體重，造成小鼠體重下降。小鼠肝臟中的NTCP和BSEP蛋白水平會在補骨脂水提物的作用下明顯下降，從而導(dǎo)致肝細胞吸收和排泄膽汁酸的能力下降，由此可見，肝細胞排出膽汁酸的能力降低是膽汁酸轉(zhuǎn)運體受補骨脂水提物影響的主要原因，由于膽汁酸排出功能紊亂可能會導(dǎo)致肝細胞中膽汁酸的濃度提升[19]。肝細胞中的膽汁酸濃度過高會引起細胞損傷，因此肝損傷可在補骨脂水提物的作用下形成[20]。此外，給予正常大鼠補骨脂水提物也可以引起大鼠肝臟的脂肪變性，從而對肝細胞造成損害[21]。補骨脂水提物亦可以導(dǎo)致大鼠肝損害，補骨脂苷、異補骨脂苷、補骨脂素、異補骨脂素有肝毒性[22]。

3.3 不同劑量對肝臟毒性作用的影響

補骨脂的毒性作用與劑量及具有一定相關(guān)性，試驗中補骨脂劑量越大，肝損傷程度越明顯[23-25]。在研究補骨脂素、異補骨脂素和補骨脂酚對小鼠肝臟損害的實驗中，補骨脂素可使小鼠肝臟出現(xiàn)散在局灶性壞死，而異補骨脂素僅出現(xiàn)部分肝臟細胞變性，補骨脂酚對小鼠肝臟的影響較前2組較輕[26]。此實驗證實，在補骨脂的單個提取物中，補骨脂酚的毒性作用相對較低，補骨脂素與異補骨脂素有可能是補骨脂導(dǎo)致肝臟損傷的主要活性成分。

補骨脂中的香豆素類是促進骨骼發(fā)育的主要活性成分[27]，補骨脂水煎液（WD）和醇提物（EE）有顯著促進骨骼發(fā)育的效果，但其毒性也非常大，提示補骨脂起效或致毒的關(guān)鍵成分有可能是其脂溶性特征性成分[28]。

3.4 補骨脂對肝臟線粒體的影響 實驗研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂對小鼠肝細胞形態(tài)及線粒體膜電位也有影響。選用昆明種小鼠，實驗結(jié)果表明對小鼠連續(xù)28 d補骨脂灌胃后，小鼠肝細胞出現(xiàn)腫脹和壞死的癥狀，且血清中的IL-6、AST、ALT、TNF-α的活性變高；隨著給藥劑量的增加肝細胞線粒體膜的明顯降低[29]。因此小鼠肝臟出現(xiàn)的損傷與連續(xù)服用補骨脂密切相關(guān)。

3.5 補骨脂對肝臟損害的相關(guān)報道 據(jù)相關(guān)病例報道顯示，2005年發(fā)生過一起因泡茶飲用補骨脂導(dǎo)致急性肝損害的案例，經(jīng)臨床分析發(fā)現(xiàn)患者的膽汁濃度與ALP明顯上升[30]，對補骨脂的作用成分分析發(fā)現(xiàn)，多種成分具有雌激素一樣的效用[31-32]，而肝臟損害與雌激素過量也有關(guān)系[33-34]，因此在補骨脂的作用下對肝臟中代謝酶水平具有顯著影響[35]。補骨脂注射液可以出現(xiàn)起皮疹、水皰等過敏反應(yīng)，這些癥狀懷疑和補骨脂中具有擴血管作用的活性成分黃酮有關(guān)[36]。

4 補骨脂生殖毒性分析

通過對小鼠進行補骨脂素服用試驗中，用治療劑量的補骨脂素給雌性小鼠長期服用后，小鼠出現(xiàn)卵巢功能低下、排卵數(shù)變少、雌激素水平下降、子宮質(zhì)量下降的癥狀[37]。此外，在補骨脂提取物的作用下，大鼠的雄性激素分泌被抑制，導(dǎo)致大鼠睪丸和附睪出現(xiàn)質(zhì)量下降的癥狀[38]。

5 不同炮制法、配伍及新舊品毒性的比較

實驗研究證實，補骨脂經(jīng)鹽炙法炮制后（LD50）有所下降，說明其毒性有所下降。根據(jù)不同補骨脂制品對腎小球毛線血管叢產(chǎn)生的毒性作用研究發(fā)現(xiàn)，酒制的補骨脂毒性作用最弱，且對腎曲管上皮的毒性作用也是所有制品中最弱的，但作用差異不大。另外，補骨脂對雄性小鼠生殖器的影響：生品>清炒品>雷公法品>鹽蒸品，其中生品和清炒品組的小鼠睪丸重量顯著降低[39]。在對生品、老品、新品的半數(shù)致死量（LD50）比較的實驗中提示，在3種試品中，新品的毒性最小，老品次之，生品的毒性最大[40]。不同炮制后的補骨脂不良反應(yīng)隨著補骨脂素與異補骨脂素含量的增多而增大，補骨脂的毒性與其含量呈正相關(guān)。補骨脂有效活性單體種類繁多，確定其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)還需要做很多的工作。

經(jīng)過炮制后的補骨脂或者與其他中藥配伍后再一定程度上可以降低其對肝臟的損害。應(yīng)用不同炮制法炮制后的補骨脂，其療效均有不同程度的增加，在臨床治療中，選擇不同方法炮制過補骨脂可能增強其對不同疾病的治療效果[41-42]。補骨脂鹽炙后可緩解藥物對腎陽虛大鼠肝腎功能的不良反應(yīng)；同時緩解生品的燥性，鹽炙對藥物燥性有緩解作用[43-44]。

補骨脂配伍不同性味的中藥可以達到減毒或者增效的目的，而配伍不當(dāng)也可能會增強補骨脂的毒性作用。從中藥性味的角度配伍，可以在補骨脂的配伍用藥方面尋找一定的規(guī)律，如減毒配伍包括寒-溫并用、辛-酸相制。增效配伍有溫-熱通用、辛-溫配合、甘-溫合用等。目前補骨脂相關(guān)不良反應(yīng)的研究僅限于對其主要活性成分的單體部分，忽略了補骨脂不同成分之間是否存在相互的影響，具有一定的片面性[45]。補骨脂在人體內(nèi)的吸收及轉(zhuǎn)換和其安全性和有效性密切相關(guān)，也是藥理作用研究的基礎(chǔ)，在以后的研究中，可以結(jié)合其在機體內(nèi)的藥代動力學(xué)進行研究，可能會有更多的不同的發(fā)現(xiàn)。

6 對補骨脂的認識和思索

隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展和科學(xué)技術(shù)的不斷進步，人們對中藥的機理機制研究也日漸地深入和完善。補骨脂作為一味臨床的常用藥物，其臨床的治療范圍和治療功效均日漸突出，尤其在治療不孕不育、女性雌激素水平下降以及抗腫瘤等方面的相關(guān)疾病中，補骨脂有著不可替代的重要位置。但是，隨著人們對其認識的深入，補骨脂的一些弊端，即目前基于實驗研究方面的補骨脂的毒性，也時刻困擾著醫(yī)師和患者，至于補骨脂在其治療疾病的同時，到底會不會給人體帶來不可逆轉(zhuǎn)的傷害，到底是其功大于過，還是過大于功，有待于進一步的研究和探討。

補骨脂單味藥的不良反應(yīng)研究到目前為止已經(jīng)非常明了。不過，中醫(yī)藥臨床辨證用藥中很少有用單味的補骨脂來治療疾病，很多時候都是用補骨脂復(fù)方來治療臨床上的一些疾病。中藥中有許多有毒的藥物，但是在其合理的用藥范圍內(nèi)是安全的，相關(guān)規(guī)定補骨脂的臨床用量范圍是6～9 g不會出現(xiàn)不良反應(yīng)。中藥毒性在中醫(yī)中分為廣義和狹義2種解釋，廣義毒性是指藥物具備的特性和功能，狹義上指的是藥物的不良反應(yīng)。

中醫(yī)臨床用組方講究的是君、臣、佐、使相輔相成。其中佐藥中又有佐制藥，即消除或減輕君、臣的的毒性或制約其峻烈之性的藥物。所以，許多藥物的毒性在復(fù)方中藥中得到了抑制甚至消除。目前沒有足夠的實驗或臨床研究表明復(fù)方補骨脂的毒性是否依然影響其臨床中的使用。另外，中藥之間亦有有相須、相使、相殺、相畏等，兩味中藥之間的相互毒性可以得到消除或抑制，實驗研究表明，補骨脂和甘草配伍，并沒有增強或減弱其不良反應(yīng)，但是和其他藥物的配伍呢？有沒有可以增強或者降低甚至消除補骨脂的毒性的中藥呢？

根據(jù)中醫(yī)理論，中藥毒性是在臨床辨證用藥的過程中，通過其臨床的治療功效研究發(fā)現(xiàn)和認知的。中藥的功效、不良反應(yīng)以及證候3者之間密切相關(guān)，不可單獨地割裂開來。對其毒性的研究應(yīng)置于適應(yīng)證、證候之中，綜合、科學(xué)地評判整體治療效果，而不能獨立地認為其有毒性就不加以應(yīng)用而“就毒性論毒性”，因噎廢食，當(dāng)然，也不可以無視單味中藥本身的毒性而盲目的使用。

目前我們對中藥的研究還比較傾向于對單味中藥的成分及藥理作用的機制研究，而對中藥復(fù)方的研究尚且缺乏，因此對多味中藥配伍的開發(fā)及研究，科學(xué)地闡明更多中藥之間的相互影響，對中醫(yī)藥事業(yè)的進步發(fā)展、對人類的健康及幸福都是必不可少的。

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