王鑫璐，李艷嬌，張曉熒，王相峰

0 引言

乳腺癌一直是威脅女性健康的主要問題，全世界死于癌癥的女性中有14%死于乳腺癌，每年新確診的病例約有170萬例，每年估計有50萬例死亡，同時在所有乳腺癌轉(zhuǎn)移的案例中，有大約60%為激素受體陽性(Endocrine receptor-positive，ER+)或人類表皮生長因子受體2陰性(Human epidermal growth factor receptor 2-negative，HER2-)[1-3]。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，不僅有內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的方案，內(nèi)分泌治療聯(lián)合周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinase，CDK)4/6抑制劑的方案在臨床應(yīng)用中同樣展示了良好的療效[4]。

目前已有3種治療乳腺癌的CDK4/6抑制劑上市，分別是Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib，且前兩種藥物目前已成為一線治療藥物。2017年7月10日，禮來宣布FDA已受理其乳腺癌新藥Abemaciclib的上市申請，同時Abemaciclib被FDA授予優(yōu)先審評資格[5]。

本文主要介紹Abemaciclib的作用機(jī)制、藥代動力學(xué)、臨床試驗及不良反應(yīng)。

1 作用機(jī)制

細(xì)胞分裂的正常過程是通過細(xì)胞周期發(fā)生的，這是一系列經(jīng)過高度調(diào)控的步驟，由特定的環(huán)素分子在分子水平上精心組織，與細(xì)胞依賴的激酶(CDKs)相結(jié)合，在細(xì)胞周期的進(jìn)展中，周期蛋白和CDK4/6在細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用[6]。Abemaciclib在早期臨床研究中對CDK4和CDK6具有很強(qiáng)的活性[7]。典型的細(xì)胞周期各階段：G0(靜止期)、G1(DNA合成前期)、S(DNA合成期)、G2(分裂前期)和M(細(xì)胞分裂期)。持續(xù)的慢性增殖和抑制生長抑制信號的能力是癌細(xì)胞的標(biāo)志。因此，對細(xì)胞周期控制的理解可以為癌癥治療提供新的目標(biāo)。CDK4和CDK6是控制這一生物過程的酶家族成員。這些蛋白質(zhì)與D型環(huán)素(cyclin-D)相互作用，導(dǎo)致磷酸化反應(yīng)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)腫瘤抑制蛋白最終失活[8]。CDKs與cyclin-D結(jié)合后，使Rb蛋白磷酸化，進(jìn)而釋放E2F，促使細(xì)胞周期從G1期轉(zhuǎn)換到S期[9]。

臨床前研究表明，抗雌激素藥物在激素受體陽性(HR+)乳腺癌細(xì)胞的活性可能是通過減少環(huán)素的表現(xiàn)/活性和隨后的Rb磷酸化損傷而發(fā)生的。此外，另一項研究表明，在HR+乳腺腫瘤中，對內(nèi)分泌治療的耐藥性可能與環(huán)蛋白D1過度表達(dá)和Rb磷酸化有關(guān)。上述研究表明，針對CDK4/6-D-Rb路徑的治療方法可能在治療乳腺癌(特別是HR+亞型)方面有一定的作用[8]。

另外，多藥耐藥性(MDR)是阻礙癌癥化療成功的主要障礙，其可能與ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)體的過度表達(dá)有關(guān)。在通過從癌細(xì)胞中泵出抗癌藥物來達(dá)到耐藥性的過程中，ABCB1和ABCG2起著重要作用。有研究表明，Abemaciclib在這2種轉(zhuǎn)運(yùn)體過度表達(dá)的體內(nèi)或體外的癌細(xì)胞中，能夠明顯增加化療藥物的療效。因此，逆轉(zhuǎn)ABCB1和ABCG2導(dǎo)致的多藥耐藥性可能是Abemaciclib的一個新的重要作用[10]。

2 藥代動力學(xué)

Abemaciclib通過細(xì)胞色素P450(CYP3A)代謝，因此在服藥前后1 h不允許喝葡萄柚汁，服藥期間不能服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑[11]。單藥治療中，此藥在4～6 h達(dá)到峰濃度，半衰期為17～38 h。因為該藥的半衰期較短，故需要持續(xù)不斷地給藥，因此將該藥的給藥頻次定為2次/d。Patnaik等[12]分別應(yīng)用Abemaciclib 20～225 mg qd和75～275 mg bid 給藥方案，結(jié)果顯示，對于此藥，每12 h給予200 mg為最佳單藥治療方案。時間和劑量依賴的藥代動力學(xué)模型表明，重復(fù)口服200 mg q12 h Abemaciclib的藥物比150 mg q12 h的藥物吸收的劑量要少。但是，在治療過程中，發(fā)現(xiàn)Abemaciclib吸收明顯減少的主要原因可以歸結(jié)為腹瀉導(dǎo)致胃腸道藥物丟失[13]。Shapiro等[14]研究表明，200 mg bid給藥方法的Cmax為285 ng/ml，AUC24為5 502(ng·h)/ml。

Abemaciclib與另外2種CDK4/6抑制劑相比，能夠穿過血腦屏障，并在顱腦腫瘤中長時間存在[15]。Patnaik等[12]研究顯示，Abemaciclib在10例惡性膠質(zhì)瘤患者中腦脊液濃度近似于血藥濃度。

3 臨床試驗研究

3.1 Ⅰ期臨床試驗 一項Ⅰ期臨床試驗[13]納入了224例每天給予50～225 mg或每12 h給予75～275 mg Abemaciclib的患者，并對4 012個血樣進(jìn)行藥代動力學(xué)分析。一個單室線性模型能夠表明Abemaciclib的藥代動力學(xué)，在此模型中，血清白蛋白和堿性磷酸酶是唯一的重要變量。目前，還沒有針對不同性別、年齡、體重的成人患者劑量調(diào)整的相關(guān)研究。

Shapiro等[14]進(jìn)行了一項1期的劑量遞增研究：連續(xù)28 d口服Abemaciclib。在這項研究中，1次/d給藥方案的最大耐受量未確定，而2次/d給藥方案的最大耐受量為200 mg。接受200 mg bid的6例患者中，有1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力的不良反應(yīng)；而接受275 mg bid的3例患者中，有2例出現(xiàn)嚴(yán)重乏力的不良反應(yīng)。

3.2 Ⅱ期臨床試驗 此次禮來公司是根據(jù)MONARCH-1[16]和MONARCH-2[17]研究的數(shù)據(jù)和2個適應(yīng)證提交的上市申請，2個適應(yīng)證分別是可以單藥治療之前接受過內(nèi)分泌療法和化療的HR+、HER2-晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，以及聯(lián)合氟維司群治療接受內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者[18]。

MONARCH-1是一項有關(guān)Abemaciclib單藥治療的Ⅱ期臨床研究，納入了132例經(jīng)內(nèi)分泌及化療治療后進(jìn)展的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。2016年6月ASCO會議上對該研究進(jìn)行了口頭報告，臨床數(shù)據(jù)的最終分析顯示，總緩解率(ORR)為19.7%，臨床獲益率(患者獲得CR、PR或SD時間為6個月及以上)為42.4%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為6個月。MONARCH1研究的數(shù)據(jù)表明，Abemaciclib這一CDK4/6抑制劑能夠有效抑制腫瘤生長，延長患者的生存時間，且耐受性較好[16]。

3.3 Ⅲ期臨床試驗 MONARCH-2是一項隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究(669例)，結(jié)果顯示，對于接受內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與安慰劑聯(lián)合氟維司群的方案比較，Abemaciclib 150 mg 2次/d聯(lián)合氟維司群的給藥方案能夠明顯提高總緩解率(ORR 48.1%)和中位無進(jìn)展生存期(PFS 16.4個月)，并且具有足夠的安全性。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、惡心和乏力。

一項隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究(493例)-MONARCH-3[19]，比較了Abemaciclib聯(lián)合阿那曲唑或來曲唑與安慰劑+阿那曲唑或來曲唑治療沒有接受全身治療的HR+/HER2-局部區(qū)域復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。研究表明，該方案能明顯提高總體有效率(ORR 59.2%)，且未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期，但是安慰劑組的中位無進(jìn)展期為14.7個月。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，發(fā)生率高達(dá)81.3%，但都是輕度不良反應(yīng)；常見的嚴(yán)重或威脅生命的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少(21.1%)、腹瀉(9.5%)和白細(xì)胞減少(7.6%)。因此，Abemaciclib聯(lián)合一種非甾體類芳香化酶抑制劑作為治療方案是有效的，且耐受性較好。

4 不良反應(yīng)

單藥治療引起的主要不良反應(yīng)包括乏力、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、惡心、嘔吐、厭食)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血)。具體發(fā)生率見表1。與Palbociclib和Ribociclib相比，乏力與Abemaciclib的劑量呈正相關(guān)，屬于劑量毒性反應(yīng)；腹瀉較常見，但是可以控制，給予止瀉藥或減少劑量即可[8]。

表1 Abemaciclib的不良反應(yīng)發(fā)生率(n=173)

注：*為嚴(yán)重和潛在威脅生命2個級別不良反應(yīng)的總和

有報道，Abemaciclib可能引起肌酐增加，匯總分析相關(guān)研究，98.5%發(fā)生肌酐增加的不良反應(yīng)中，僅有0.8%發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命的不良反應(yīng)。而其他2種CDK4/6抑制劑沒有腎毒性相關(guān)的不良反應(yīng)[8]。Knudsen等[20]研究表明，Abemaciclib導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于Palbociclib。

5 討論

目前上市的3種CDK4/6抑制劑(Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)均具有較低的IC50值，且都能特異性抑制Rb的活性[8]。目前的臨床研究數(shù)據(jù)表明，Palbociclib聯(lián)合來曲唑用于絕經(jīng)后ER+/HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，以及Palbociclib聯(lián)合氟維司群治療晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者均取得較好的療效，與來曲唑/氟維司群聯(lián)合安慰劑的對照組相比，均能明顯延長PFS[9]。FDA批準(zhǔn)Ribociclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑(如來曲唑)作為治療絕經(jīng)期女性HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性/晚期乳腺癌患者的首選內(nèi)分泌治療[21]。

3種藥物的主要區(qū)別[8]：①用法用量。Palbociclib 125 mg qd，用3周停1周；Ribociclib 600 mg qd，用3周停1周；Abemaciclib 200 mg bid，連續(xù)使用。②單藥治療的總緩解率分別為Palbociclib (6%)、Ribociclib (3%)、Abemaciclib (17%)。③中樞通透性：僅Abemaciclib能夠通過血腦屏障。④主要不良反應(yīng)區(qū)別：Abemaciclib能夠引起肌酐增加，而另外2種無相關(guān)報道；Ribociclib能夠引起QT間期延長，而另外2種MK無相關(guān)報道。

本研究主要介紹Abemaciclib的作用機(jī)制，藥代動力學(xué)，臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗及單藥應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)。聯(lián)合其他抗腫瘤藥時是否增加相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，Abemaciclib作為治療乳腺癌的新藥，無論是單藥治療還是與其他抗腫瘤藥(氟維司群、阿那曲唑、來曲唑)聯(lián)合治療均能取得顯著療效，且耐受性好，安全性較高。

參考文獻(xiàn)：

[1] Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2] Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):E359-E386.

[3] Gong Y,Liu YR,Ji P,et al.Impact of molecular subtypes on metastatic breast cancer patients:a SEER population-based study[J].Sci Rep,2017,7:45411.

[4] De Groot AF,Kuijpers CJ,Kroep JR.CDK4/6 inhibition in early and metastatic breast cancer:a review.Cancer Treat Rev[J].Curr Breast Cancer Rep,2017,9(1):130-138.

[5] FDA OKs abemaciclib for ER+,HER2-breast cancer[J].Cancer Discov,2017,7(11):OF1.

[6] Ingham M,Schwartz GK.Cell-cycle therapeutics come of age[J].J Clin Oncol,2017,35(25):2949-2959.

[7] Gelbert LM,Cai S,Lin X,et al.Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219:in-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine[J].Invest New Drugs,2014,32(5):825-837.

[8] Barroso-Sousa R,Shapiro GI,Tolaney SM.Clinical development of the CDK4/6 inhibitors ribociclib and abemaciclib in breast cancer[J].Breast Care (Basel),2016,11(3):167-173.

[9] 姜秀,趙文輝.CDK4/6抑制劑在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤,2017,26(2):125-129.

[10]Wu T,Chen Z,To KKW,et al.Effect of abemaciclib (LY2835219) on enhancement of chemotherapeutic agents in ABCB1 and ABCG2 overexpressing cells in vitro and in vivo[J].Biochem Pharmacol,2017,7(124):29-42.

[11]Kulanthaivel P,Mahadevan D,Turner PK,et al.Pharmacokinetic drug interactions between abemaciclib and CYP3A inducers and inhibitor[J].Cancer Res,2016,76(14S):CT153.

[12]Patnaik A,Rosen LS,Tolaney SM,et al.Efficacy and safety of abemaciclib,an inhibitor of CDK4 and CDK6,for patients with breast cancer,non-small cell lung cancer,and other solid tumors[J].Cancer Discov,2016,6(7):740-753.

[13]Tate SC,Sykes AK,Kulanthaivel P,et al.A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients[J].Clin Pharmacokinet,2018,57(3):335-344.

[14]Shapiro G,Rosen LS,Tolcher AW,et al.A first-in-human phase I study of the CDK4/6 inhibitor,LY2835219,for patients with advanced cancer[J].Lancet,2013,(7276):330.

[15]Raub TJ,Wishart GN,Kulanthaivel P,et al.Brain exposure of two selective dual CDK4 and CDK6 inhibitors and the antitumor activity of CDK4 and CDK6 inhibition in combination with temozolomide in an intracranial glioblastoma xenograft[J].Drug Metab Dispos,2015,43(9):1360-1371.

[16]Dickler MN,Tolaney SM,Rugo HS,et al.MONARCH 1,a phase II study of abemaciclib,a CDK4 and CDK6 inhibitor,as a single agent,in patients with refractory HR+/HER2-metastatic breast cancer[J].Clin Cancer Res,2017,23(17):5218-5224.

[17]Sledge GW,Toi M,Neven P,et al.MONARCH 2:abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy[J].J Clin Oncol,2017,35(25):2875-2884.

[18]Patnaik A,Rosen LS,Tolaney SM,et al.LY2835219,a novel cell cycle inhibitor selective for CDK4/6,in combination with fulvestrant for patients with hormone receptor positive(HR+) metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(5):CT534.

[19]Goetz MP,Toi M,Campone M,et al.MONARCH 3:abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer[J].J Clin Oncol,2017,35(32):3638-3646.

[20]Knudsen ES,Hutcheson J,Vail P,et al.Biological specificity of CDK4/6 inhibitors:dose response relationship,in vivo signaling,and composite response signature[J].Oncotarget,2017,8(27):43678-43691.

[21]Kwapisz D.Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer:palbociclib,ribociclib,and abemaciclib[J].Breast Cancer Res Treat,2017,166(1):41-54.