， ，

高脂血癥和冠心病是中老年群體中常見的兩類心血管疾病，前者會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，往往先于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致冠心病的發(fā)生，因此冠心病病人肯定有不同程度的內(nèi)皮功能受損，兩種疾病之間有著密切的關(guān)聯(lián)[1]。近年來的研究表明，冠心病高危人群即使冠脈未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，但內(nèi)皮功能往往已經(jīng)受損，多數(shù)病人表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能異常[2]，這在隨后的研究中被證實(shí)為會(huì)累及冠狀動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈，因此可以作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)[3]。曲美他嗪屬于哌嗪類新型藥物，具有良好的代謝調(diào)節(jié)功能，但目前對(duì)于曲美他嗪改善高脂血癥合并冠心病病人血管內(nèi)皮功能的報(bào)道較少，尤其在用藥劑量上尚未有統(tǒng)一共識(shí)。本研究就不同劑量曲美他嗪對(duì)高脂血癥合并冠心病病人血管內(nèi)皮功能的影響進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年12月收治的60例高脂血癥合并冠心病病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為負(fù)荷劑量組和小劑量組，各30例。負(fù)荷劑量組男18例，女12例，年齡48歲～76歲(58.4歲±8.2歲)。小劑量組男17例，女13例；年齡46歲～76歲(58.2歲±8.5歲)。兩組在年齡、性別等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(總膽固醇≥5.72 mmol/L)，且經(jīng)冠脈造影確診為冠心病者[4]；至少服用一種抗血小板藥物、一種β受體阻滯劑、一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ拮抗劑(ARB)類藥物；知情同意參與本次研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并糖尿病、高血壓或有相關(guān)病史者；嚴(yán)重肝腎功能損害、感染或腦卒中者；合并惡性腫瘤者；近期內(nèi)有激素類用藥史者；明確心臟瓣膜病或甲狀腺疾病者。

1.4 研究方法 兩組病人入院2 d～3 d內(nèi)待病情平穩(wěn)后進(jìn)行血漿一氧化氮(NO)水平檢測(cè)，并采用肱動(dòng)脈超聲檢測(cè)血管擴(kuò)張變化率(FMD)。兩組病人均給予鹽酸曲美他嗪片(湖北四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20083596)治療，負(fù)荷劑量組頓服曲美他嗪60 mg，小劑量組則頓服曲美他嗪30 mg。病人服藥后平臥休息，2 h后抽取肘靜脈血檢測(cè)血漿NO水平，并再次行肱動(dòng)脈超聲檢測(cè)FMD變化情況。NO水平測(cè)定采用硝酸還原酶法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。肱動(dòng)脈超聲采用飛利浦iU22型彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測(cè)，9MHz線陣探頭，探查深度4 cm，病人取仰臥位，右上肢外展15°，將探頭置于肘上2 cm處向上進(jìn)行縱切面掃描，檢測(cè)舒張末期血管內(nèi)徑基礎(chǔ)值(D0)，然后進(jìn)行反應(yīng)性充血，連接血壓計(jì)加壓至200 mmHg，持續(xù)5 min后迅速減壓，減壓90 s內(nèi)檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)。所有檢測(cè)均連續(xù)行3個(gè)心動(dòng)周期取平均值，之后計(jì)算FMD。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 結(jié) 果

2.1 血漿NO水平、FMD值 治療前兩組病人的血漿NO水平、FMD值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病人的血漿NO水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后負(fù)荷劑量組病人的FMD水平明顯升高，與治療前、同期小劑量組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小劑量組病人FMD水平較治療前改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人治療前后血漿NO水平、FMD值對(duì)比

2.2 不良反應(yīng) 兩組病人治療24 h內(nèi)均未發(fā)生明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

血管內(nèi)皮是介于平滑肌和血液之間的血管單層細(xì)胞上皮，能夠連續(xù)性地覆蓋血管腔，起到一種機(jī)械屏障的作用，維持血液的正常流動(dòng)并促進(jìn)水與其他小分子的交換，當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血管修復(fù)機(jī)制激活，血小板大量聚集并形成炎性細(xì)胞浸潤，從而導(dǎo)致血栓的形成[5-7]。血管內(nèi)皮除了屏障作用外，還具有一定的內(nèi)分泌功能，能夠釋放血管活性因子來調(diào)節(jié)血管功能，其中NO和血管內(nèi)皮素(ET)都是血管活性因子的重要組成，在正常情況下NO和ET的水平保持在相對(duì)平衡的狀態(tài)，當(dāng)血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)NO合成釋放減少，ET合成增多，動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)也是導(dǎo)致血栓形成的重要原因[8-9]。

曲美他嗪屬于新型的哌嗪類細(xì)胞保護(hù)劑，具有良好的代謝調(diào)節(jié)作用，不良反應(yīng)較少，是目前臨床代謝調(diào)節(jié)劑的首選藥物，由于其具有良好的優(yōu)化心肌能量代謝、改善心肌缺血作用，被廣泛用于冠心病的治療[10]。曲美他嗪抗缺血的作用機(jī)制與其他抗心絞痛藥物不同，并不會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變，因此不會(huì)產(chǎn)生負(fù)性的肌力作用[11]。傳統(tǒng)的用藥主要是通過增加供氧來改善心肌缺血，而曲美他嗪則通過提高氧利用率來改善心肌細(xì)胞對(duì)氧的需求[12]。曲美他嗪可以選擇性地抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，同時(shí)增加丙酮酸脫氫酶的活性，從缺血狀態(tài)下的脂氧化轉(zhuǎn)為糖氧化，從而改善心肌能量代謝狀況。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)曲美他嗪具有一定的心肌保護(hù)作用，主要包括以下幾方面[13-15]：①在調(diào)節(jié)心肌能量代謝的同時(shí)無血管擴(kuò)張作用；②對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較??；③具有一定的抗炎作用；④減少脂氧化，避免心肌細(xì)胞酸中毒；⑤減輕氧毒性。曲美他嗪在冠心病治療療效上取得了認(rèn)可，但對(duì)于合并高脂血癥的冠心病病人的血管內(nèi)皮功能改善方面目前報(bào)道尚少。

本研究顯示，治療前兩組病人的血漿NO水平、FMD值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組病人的血漿NO水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后負(fù)荷劑量組病人的FMD水平明顯升高，與治療前、同期小劑量組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小劑量組病人FMD水平較治療前改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。小劑量和負(fù)荷劑量的曲美他嗪都能夠有效提高血管內(nèi)皮合成和分泌NO的能力，提高血漿NO水平，維持NO和ET的動(dòng)態(tài)平衡，但從對(duì)血管內(nèi)皮功能的修復(fù)程度上來看，負(fù)荷劑量能夠更好地改善FMD值，小劑量組雖然也有一定程度的改善，但與治療前相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示曲美他嗪用量也是影響血管內(nèi)皮功能修復(fù)的一個(gè)重要因素。從安全性方面來看，負(fù)荷劑量組和小劑量組病人均未出現(xiàn)明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，提示兩種劑量的安全性均較好。

小劑量及負(fù)荷劑量的曲美他嗪均能夠有效增高血漿NO水平，具有良好的內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用，但負(fù)荷劑量曲美他嗪能夠更好地改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，且安全性較好。

參考文獻(xiàn)：

[1] Takishima I,Nakamura T,Hirano M,et al.Predictive value of serial assessment of endothelial function in chronic heart failure [J].Int J Cardiol,2012,158 (3):417-422．

[2] Dedkova EN,Seidlmayer LK,Blatter LA.Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure[J].J Mol Cell Cardiol,2013,59(1): 41-54．

[3] Skierczynska A,Beresewicz A.Demand-induced ischemia in volume expanded isolated rat heart; the effect of dichloroacetate and trimetazidine[J].J Physiol Pharmacol,2010,61 (2):153-162.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-1095.

[5] Corretti MC,Anderson TJ,Benjamin EJ,et al.Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force [J].J Am Coll Cardiol,2012,49 (2):257-265.

[6] Ciccone MM,Iacoviello M,Puzzovivo A,et al.Clinical correlates of endothelial function in chronic heart failure[J].Clin Res Cardiol,2011,100(6):515-521.

[7] Bianchini E,Faita F,Gemignani V,et al.The assessment of flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery[J].Computers in Cardiology,2016,43(5):509-512.

[8] Mancini GB．Emerging role of angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers for the treatment of endothelial dysfunction and vascular inflammation[J].Can J Cardiol,2012,28(12):1309-1316.

[9] Yiginer O,Ozcelik F,Inanc T,et al.Allopuriol improves endothelial function and reduces oxidant-inflammatory enzyme of myeloperoxidase in metabolic syndrome [J].Clin Res Cardiol,2008,97(5):334-340.

[10] 沈虹,高文妹,張焱． 曲美他嗪與地高辛對(duì)心力衰竭的心臟超聲指標(biāo)和尿鈉肽水平的影響[J].中國醫(yī)刊,2013,48(5):33-35.

[11] Levine AB,Punihaole D,Levine TB． Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications[J].Cardiology,2012,122(1):55-68.

[12] Di Napoli P,Chierchia S,Taccardi AA,et al． Trimetazidine improves post-ischemic recovery by preserving endothelial nitric oxide synthase expression in isolated working rat hearts [J].Nitric Oxide,2007,16 (2):228-236.

[13] Shantsila E,Wrigley BJ,Blann AD,et al.A contemporary view on endothelial function in heart failure [J].Eur J Heart Fail,2012,14(8):873-881.

[14] Masson S,Latini R,Anand IS,et al． The prognostic value of big endothelin-1 in more than 2 300 patients with heart failure enrolled in the Valsartan Heart Failure Trial[J].J Card Fail,2016,22 (5):375-380.

[15] 王祥,邱彩玲.曲美他嗪治療冠心病伴慢性心力衰竭的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2012,20(2): 270-271.