韓志毅，謝悠青，孫新鋒，馬文峰，張衛(wèi)，馮文杏，周小舟

1.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518033；2.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000

肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是全球常見(jiàn)的腫瘤之一，HCC的死亡率高達(dá)95%，中位生存期小于11月，5年生存期僅為6.9%[1]。目前的診斷技術(shù)確診的HCC患者大部分已經(jīng)是中晚期，失去了根治的機(jī)會(huì)，可選擇的有效治療方案有限，導(dǎo)致HCC的死亡率高，生存率低，生存質(zhì)量下降。尋找早期診斷方法和一種可以提高生存率、提高生活質(zhì)量的治療方案是目前HCC治療的研究重點(diǎn)。本研究回顧性研究了中藥芪術(shù)抗癌方聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化學(xué)栓塞(TACE)方案治療HCC的臨床療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①在肝臟內(nèi)占位直徑≥2 cm時(shí)，只需CT和MRI2項(xiàng)影像學(xué)檢查中有一項(xiàng)顯示肝臟占位，具有肝臟占位在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化，而靜脈期或延遲期快速洗脫特征，即可診斷為HCC；②在肝臟內(nèi)位直徑為1～2 cm時(shí)，需要CT和MRI兩項(xiàng)影像學(xué)檢查同樣顯示肝臟結(jié)節(jié)具有動(dòng)脈期強(qiáng)化及靜脈期延遲的特征，才可診斷為HCC。③血清甲胎蛋白(AFP)≥400μg/L持續(xù)1月或≥200μg/L持續(xù)2月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等。④數(shù)字減影血管造影(DSA)肝動(dòng)脈碘油造影檢查提示肝內(nèi)結(jié)節(jié)存在動(dòng)脈期快速不均質(zhì)血管強(qiáng)化而靜脈期或延遲期快速洗脫的特征，即可診斷為HCC。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Child-Push A～B級(jí)；③巴塞羅那肝癌臨床(BCLC)分期B期和C期[2]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①HCC終末期患者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并有嚴(yán)重心、肺、腎功能不全或有嚴(yán)重的心腦血管、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等疾??；④由于精神病或其他原因不能配合診療；⑤KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)小于50分；⑥合并有消化道出血、黃疸、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥的Child-Push C級(jí)患者。

1.4 一般資料 回顧性收集2005年8月—2014年12月在深圳市中醫(yī)院肝病科門(mén)診及住院部確診的260例HCC患者。260例HCC患者中BCLCB期及C期的患者共有199例，據(jù)患者最終的治療方案把其中的111例患者分為3組：①實(shí)驗(yàn)組：TACE聯(lián)合中藥抗癌方治療63例；②對(duì)照組：純TACE治療34例；③中藥組：?jiǎn)渭冎兴幙拱┓街委?4例。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 單純采用TACE治療。治療根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行1～3次不等的TACE治療。常規(guī)的TACE使用Seldinger法，經(jīng)皮從股動(dòng)脈處穿刺插管，在數(shù)字減影下分別對(duì)腹腔動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及膈動(dòng)脈進(jìn)行造影，明確腫瘤的供血?jiǎng)用}后，將導(dǎo)管進(jìn)一步超選到腫瘤的供血?jiǎng)用}中，將超液化碘油10～30mL、絲裂霉素30mg及平陽(yáng)霉素8mg混懸后經(jīng)導(dǎo)管進(jìn)行注射栓塞，最后以明膠海綿顆粒栓塞動(dòng)脈血管。注藥完畢后，再行數(shù)字減影造影，觀察腫瘤供血是否消失，消失則提示手術(shù)完成。術(shù)后常規(guī)止血、抗炎、止吐及護(hù)肝治療。

2.2 實(shí)驗(yàn)組 行TACE術(shù)后服用中藥芪術(shù)抗癌方治療。芪術(shù)抗癌方組成及用法：黃芪、炒白術(shù)、靈芝、白花蛇舌草、莪術(shù)、薏苡仁、山藥、雞內(nèi)金等(中藥飲片或顆粒由三九制藥生產(chǎn))，每天1劑，分2次服用，治療30天為1療程。

2.3 中藥組 患者因年齡及經(jīng)濟(jì)等原因，拒絕其他治療方案，要求進(jìn)行純中藥治療。予中藥芪術(shù)抗癌方治療，治療30天為1療程，所有患者均至少服用1療程。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①HCC人群特征；②生活質(zhì)量評(píng)價(jià)KPS評(píng)分：治療1療程后以KPS評(píng)分量表評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量；③生存率比較分析。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)KPS評(píng)分治療后較治療前增加20分為生存質(zhì)量明顯好轉(zhuǎn)，治療后較治療前增加10分為生存質(zhì)量有好轉(zhuǎn)，治療后分?jǐn)?shù)沒(méi)有增加為生存質(zhì)量無(wú)好轉(zhuǎn)。

4.2 HCC性別及年齡分布特征 見(jiàn)圖1，圖2。260例HCC患者男213例，女47例，男女比例約為4.5∶1。HCC可發(fā)生于任何年齡，并隨著年齡增長(zhǎng)呈一個(gè)上升到高峰后呈下降的趨勢(shì)。發(fā)病率從20歲開(kāi)始上升，40歲達(dá)到高峰，在70歲以后下降，發(fā)病年齡高峰40～60歲。

圖1 HCC性別分布圖

圖2 HCC年齡分布圖

4.3 HCC危險(xiǎn)因素分析 見(jiàn)表1。在260例HCC患者中，存在或曾經(jīng)存在乙型肝炎病毒感染的患者達(dá)到96%；有肝硬化基礎(chǔ)的患者達(dá)到98%；其他影響因素中飲酒占5%，吸煙占3%，260例患者中有1例患者并無(wú)病毒性肝炎感染，是在酒精性肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)展為肝癌。

4.4 HCC患者BCLC分期分布情況 見(jiàn)圖3。260例HCC患者中，BCLC 0期1例；A期47例，占18%；B期130例，占50%；C期69例，占27%；D期13例，占5%。

表1 HCC危險(xiǎn)因素分析

圖3 HCC患者BCLC分期分布圖

4.5 3組KPS情況比較 見(jiàn)表3。實(shí)驗(yàn)組與中藥組KPS評(píng)分的好轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組、中藥組好轉(zhuǎn)率分別與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 3組KPS情況比較 例(%)

4.6 3組生存分析情況 見(jiàn)圖4，圖5，圖6。分別把3組患者的生存期通過(guò)Kaplan-Meier進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組與中藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組與中藥組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。3組中實(shí)驗(yàn)組和中藥組1年、3年、5年生存率及總生存率均高于對(duì)照組。60歲以上患者中中藥組的生存率較實(shí)驗(yàn)組及中藥組為高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

圖4 Kaplan-Meier生存分析比較圖

圖5 3組1年、3年及5年生存率情況

圖6 3組中60歲以上患者1年、3年、5年生存率情況

5 討論

HCC是威脅人類健康的主要問(wèn)題，主要病因包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)感染，大量飲酒、肝硬化、肥胖和胰島素抵抗基礎(chǔ)上的非酒精性脂肪性肝病及黃曲霉素?cái)z入等[3]。HCC一旦發(fā)現(xiàn)，大部分已經(jīng)是中晚期，現(xiàn)有可選擇的治療手段包括手術(shù)切除、肝移植、局部消融、TACE、放射治療及全身治療(索拉菲尼、化療、免疫治療和中醫(yī)藥)[4]，中晚期患者已失去根治治療方案(手術(shù)切除、肝移植、局部消融)的機(jī)會(huì)，可選擇的只有姑息治療方法。如何提高中晚期患者的生存期和生活質(zhì)量是今后研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在深圳地區(qū)，HBV感染是HCC發(fā)生最主要的病因，男女比例為4.5∶1，高發(fā)于40～60歲；HCC確診時(shí)82%(BCLCB期50%，BCLCC期27%，BCLCD期5%，見(jiàn)圖3)的患者已經(jīng)是中晚期。有研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)HCC的病因主要有HBV、HCV、黃曲霉素超量攝入、大量飲酒及吸煙，其中75%的HCC與HBV相關(guān)[5～6]，HBV感染患者易發(fā)生染色體改變、基因突變導(dǎo)致p53抑制、胚胎肝或肝祖細(xì)胞基因過(guò)量表達(dá)導(dǎo)致HCC的發(fā)生[7]。世界范圍內(nèi)HCC男女發(fā)病率約為3.7∶1，70%～80%的HCC沒(méi)有臨床癥狀，確診時(shí)已是中晚期[8～9]，而深圳地區(qū)HCC男女比例為4.5∶1，診斷中晚期患者高達(dá)82%，這些可能與深圳地區(qū)HBV高流行和社會(huì)快節(jié)奏有關(guān)。

中晚期HCC患者的治療方法有限，如何選擇或聯(lián)合現(xiàn)有的治療手段提高HCC患者的生存率和生活質(zhì)量是一個(gè)值得深入研究的問(wèn)題。筆者回顧研究發(fā)現(xiàn)，中藥芪術(shù)抗癌方聯(lián)合TACE較單純TACE可以提高BCLC B期和C期HCC患者的KPS評(píng)分，提高1年、3年、5年的生存率，表明中藥聯(lián)合TACE可提高BCLC B期和C期HCC患者的生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)其存活時(shí)間；中藥組的生存率高于實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，可能與中藥組樣本量少，患者都是老年人，代謝及腫瘤生長(zhǎng)較緩慢有關(guān)，也提示部分老年HCC患者可以在不采用手術(shù)干預(yù)情況下適當(dāng)給予中醫(yī)藥治療可以延長(zhǎng)其存活期。

研究發(fā)現(xiàn)，TACE治療的HCC患者2年生存率在20%～60%，常見(jiàn)栓塞后綜合征，如腹痛、惡心、腸梗阻及發(fā)熱[10～11]。本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，深圳地區(qū)HCC的中醫(yī)證型主要有氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、肝膽濕熱證和肝腎陰虛證；并研究了芪術(shù)抗癌方對(duì)氣虛血瘀證HCC患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)芪術(shù)抗癌方可以提高HCC患者的生活質(zhì)量，減少HCC的復(fù)發(fā)[12]。芪術(shù)抗癌方中黃芪、莪術(shù)健脾活血為君，白術(shù)、雞內(nèi)金、山藥補(bǔ)脾散結(jié)為臣，白花蛇舌草、薏苡仁、靈芝養(yǎng)肝利濕為佐，全方共奏健脾養(yǎng)肝、活血散結(jié)之效，突出“脾胃為后天之本”“存得一分胃氣，保得一份命”的保胃氣思想?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，芪術(shù)抗癌方中黃芪、莪術(shù)聯(lián)用可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤血管的生成[13]；白術(shù)中的白術(shù)多糖、白術(shù)揮發(fā)油可以有效抑制腫瘤血管的形成及轉(zhuǎn)移[14～15]，白花蛇舌草注射液可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[16]，靈芝可以提高肝癌切除后患者的免疫力，抑制肝癌小鼠瘤體的增長(zhǎng)[17～18]。

中醫(yī)藥治療HCC的得到了國(guó)內(nèi)的重視，成為指南推薦的治療方法，為中晚期HCC患者的治療提供了有效、無(wú)創(chuàng)的治療方法。本研究提示了中藥芪術(shù)抗癌方治療HCC的臨床療效，聯(lián)合TACE可以改善HCC患者的預(yù)后，值得進(jìn)一步研究其作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。

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