楊柳柳，劉小虹，張偉，劉建博，陳文嘉

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床上常見(jiàn)的慢性肺部疾病之一，主要累及肺臟，也可引起全身(或肺外)的不良反應(yīng)[1]。對(duì)于長(zhǎng)期處于COPD穩(wěn)定期的患者，改善其生存質(zhì)量是治療的根本目的與關(guān)鍵。中醫(yī)藥防治COPD積累了長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD穩(wěn)定期主要病機(jī)是肺虛及脾、及腎，而肺脾受損最為多見(jiàn)，故采用補(bǔ)肺健脾法多能切中病機(jī)，獲得佳效。本院臨床驗(yàn)方“肺康方”正是在此理論指導(dǎo)下研制而成，具有益氣補(bǔ)肺健脾、止咳化痰平喘之功效。因此，筆者以肺康方聯(lián)合西藥對(duì)COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者進(jìn)行治療，取得了較好療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[2]及2015年版《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議》[3]制定COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽、咯痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(討論稿)》[4]制定肺脾氣虛型辨證標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽或喘息、氣短，動(dòng)則加重；②神疲、乏力或自汗，動(dòng)則加重；③惡風(fēng)，易感冒；④納呆或食少；⑤胃脘脹滿(mǎn)或腹脹或便溏；⑥舌體胖大或邊有齒痕，舌苔薄白或膩，脈沉細(xì)或沉緩或細(xì)弱。具備①、②、③中的2項(xiàng)或以上，加④、⑤、⑥中的2項(xiàng)或以上。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證為肺脾氣虛證；年齡40～80歲；同意接受治療，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情分期為COPD急性加重期的患者；年齡不足40歲；妊娠、哺乳期的婦女；有精神疾患等不能配合試驗(yàn)的患者；合并活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、心功能不全等心肺疾??；合并肝腎疾病、代謝性疾病及其他嚴(yán)重疾?。换加杏绊懞粑\(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)肌肉疾??；因各種原因長(zhǎng)期臥床者；先天或后天性免疫缺陷者；正在參加其他支氣管舒張藥物及中藥的臨床試驗(yàn)者；已知對(duì)本試驗(yàn)藥物有過(guò)敏史者。

1.5 一般資料 本研究納入本院呼吸專(zhuān)科門(mén)診2015年3月—2016年11月診治的60例患者，根據(jù)簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為肺康組和對(duì)照組各30例。研究結(jié)束時(shí)共有5例患者脫落，肺康組3例，對(duì)照組2例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的病例共計(jì)55例。肺康組27例，男25例，女2例；年齡45～79歲，平均(64.85±9.04)歲；病程2～20年，平均(9.44±3.46)年。對(duì)照組28例，男26例，女2例；年齡47～78歲，平均(63.93±8.45)歲；病程3～22年，平均(8.57±4.30)年。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙狀況、病程、病情程度及肺功能等資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 肺康組 予肺康方(配方顆粒，由本院中藥房提供，由五指毛桃30 g，太子參、茯苓各20 g，白術(shù)、紫蘇子各15 g，苦杏仁10 g組成)沖溫水至150mL口服，每天1次。并且吸入長(zhǎng)效抗膽堿藥物噻托溴銨粉吸入劑(商品名：思力華，生產(chǎn)廠(chǎng)家：德國(guó)勃林格殷格翰公司，規(guī)格：每盒18μg×10粒)，每次1粒，每天1次。療程3月(持續(xù)用藥不間斷)。

2.2 對(duì)照組 吸入長(zhǎng)效抗膽堿藥物噻托溴銨粉吸入劑，每次1粒，每天1次，療程3月。

3 觀(guān)察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀(guān)察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的癥狀分級(jí)量化表，見(jiàn)表1。癥狀程度按4分制：正常為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。舌象、脈象具體描述，不記分。分別在入組時(shí)、治療3月后各進(jìn)行一次評(píng)估，共2次。

⑵生存質(zhì)量評(píng)估：①簡(jiǎn)化圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)評(píng)分[6]：分為臨床癥狀、活動(dòng)能力、疾病對(duì)日常生活的影響三部分，共22道題目。分值范圍在0～100，疾病對(duì)生活完全沒(méi)有影響是0分，疾病對(duì)生活有最大影響是100分，分值越低表示健康狀況越好，反之，分值愈高表示健康狀況愈差。問(wèn)卷要求患者在獨(dú)立情況下15min內(nèi)完成，若填寫(xiě)過(guò)程中出現(xiàn)不解，研究者可予以適當(dāng)解釋?zhuān)荒苓M(jìn)行任何暗示性提醒。②6min步行距離(6MWD)：令患者于直線(xiàn)距離為30m的平坦地面盡可能快地勻速往返走動(dòng)，中途不能停止，但允許短暫休息，6min后試驗(yàn)結(jié)束，計(jì)算患者步行距離并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

⑶誘導(dǎo)痰中白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6及IL-17含量檢測(cè)：取無(wú)唾液成分的痰液放入離心管中，加入4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇(DTT)，充分混勻痰混合物，將痰液置于37℃溫水孵育，5min螺旋振蕩1次，共計(jì)15min。將稀釋的痰液經(jīng)4層無(wú)菌紗布過(guò)濾，濾液在離心機(jī)中以1 000 r/min的速度離心10min，取上清液，置于－80℃冰箱保存。上清液于檢測(cè)前1天放置于密封冷凍干燥機(jī)進(jìn)行樣本濃縮12 h，后取出解凍備用。分別在入組時(shí)、治療3月留取受試者痰液樣本，用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)IL-1β、TNF-α、IL-6及IL-17含量。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。本次研究中假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料：符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，以(±s)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。同一樣本治療前后數(shù)據(jù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，治療前后兩樣本之間的數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布時(shí)選用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。兩個(gè)或兩個(gè)以上因素多項(xiàng)分類(lèi)的計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)分組資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。治療前，2組各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，肺康組各項(xiàng)癥狀積分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；對(duì)照組僅是咳嗽、咯痰、喘息積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余指標(biāo)均無(wú)明顯變化。除了咳嗽、喘息積分外，2組其余癥狀積分治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 臨床癥狀分級(jí)量化表

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

癥狀咳嗽咯痰喘息易感冒自汗倦怠乏力食少納呆腹脹大便異常肺康組(n=27) 對(duì)照組(n=28)治療前2.05±0.52 1.86±0.49 1.92±0.65 1.05±0.66 0.78±0.54 1.81±0.51 2.07±0.48 1.25±0.39 1.52±0.40治療后1.13± 0.42①0.80± 0.58①0.89± 0.50①0.45± 0.33①0.25± 0.37①1.09±0.54①1.28±0.25①0.58± 0.44①0.65± 0.35①差值0.92±0.09 1.08± 0.08②1.03±0.14 0.61± 0.31②0.45± 0.27②0.72±0.03②0.79± 0.22②0.68± 0.05②0.89± 0.05②治療前2.02±0.56 1.92±0.58 1.98±0.72 1.25±0.68 0.82±0.49 1.68±0.45 2.03±0.55 1.18±0.43 1.78±0.52治療后1.24± 0.46①1.30±0.52①1.05± 0.65①1.15±0.63 0.78±0.45 1.62±0.42 1.89±0.51 1.06±0.50 1.55±0.48差值0.86±0.13 0.62±0.09 0.94±0.19 0.11±0.25 0.13±0.21 0.09±0.06 0.17±0.30 0.13±0.06 0.25±0.04

4.2 2組治療前后簡(jiǎn)化SGRQ評(píng)分比較 見(jiàn)表3。治療前，2組簡(jiǎn)化SGRQ各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療3月后，2組癥狀部分評(píng)分、活動(dòng)部分評(píng)分、疾病影響部分評(píng)分及總分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；肺康組癥狀部分、活動(dòng)部分評(píng)分治療前后差值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4.3 2組治療前后6MWD比較 見(jiàn)表4。治療前，2組6MWD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療3月后，肺康組6MWD較治療前增加(P＜0.05)，肺康組6MWD治療前后差值高于對(duì)照組(P＜0.05)。

4.4 2組治療前后誘導(dǎo)痰中IL-1β、TNF-α、IL-6及IL-17水平比較 見(jiàn)表5。治療前，2組誘導(dǎo)痰中IL-1β、TNF-α、IL-6及IL-17水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療3月后，2組4項(xiàng)指標(biāo)水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；肺康組TNF-α、IL-17水平治療前后差值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組治療前后簡(jiǎn)化SGRQ評(píng)分比較(±s) 分

表3 2組治療前后簡(jiǎn)化SGRQ評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組 別n肺康組27對(duì)照組28時(shí) 間治療前治療后差值治療前治療后差值癥狀部分56.43±7.52 45.33±7.09①11.10±8.56②53.73±7.86 49.22±7.20①5.51±7.55活動(dòng)部分56.21±7.28 45.26±7.10①10.95±8.48②53.52±7.79 49.28±7.18①4.23±6.98疾病影響部分36.37±11.40 30.17±8.54①7.51±7.04 34.73±11.55 29.25±8.32①6.32±7.21總分40.01±9.54 32.35±8.48①7.66±5.26 38.17±8.07 33.38±6.93①5.89±5.72

表4 2組治療前后6MWD比較(±s) m

表4 2組治療前后6MWD比較(±s) m

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

時(shí) 間治療前治療后差值肺康組(n=27)360.65±67.15 412.78± 63.59①52.43± 8.92②對(duì)照組(n=28)363.38±67.24 378.15±62.66 14.81±8.64

表5 2組治療前后誘導(dǎo)痰中IL-1β、TNF-α、IL-6及IL-17水平比較(±s) pg/mL

表5 2組治療前后誘導(dǎo)痰中IL-1β、TNF-α、IL-6及IL-17水平比較(±s) pg/mL

與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組 別n肺康組27對(duì)照組28時(shí) 間治療前治療后差值治療前治療后差值IL-1β 72.51±23.42 40.23±11.25①32.30±8.36 70.32±24.61 38.15±11.30①31.37±8.15 TNF-α 38.41±14.62 16.40±10.31①22.01±5.82②36.52±14.51 26.50±14.52①10.02±4.98 IL-6 66.45±21.20 40.15±18.34①26.29±6.08 64.32±20.81 41.23±18.16①23.18±6.57 IL-17 71.85±14.18 38.05±11.32①34.01±7.53②70.12±14.35 46.15±11.48①23.89±7.72

4.5 安全性評(píng)估 肺康組有2例腹脹、2例口咽不適；對(duì)照組有3例口咽不適。其余患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

5 討論

目前，COPD治療藥物并不能改變肺功能長(zhǎng)期下降的趨勢(shì)。中醫(yī)藥在緩解COPD穩(wěn)定期患者的癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，防治呼吸系統(tǒng)感染，從而減少COPD急性加重發(fā)作方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。因此，COPD穩(wěn)定期的治療急需發(fā)揮中醫(yī)藥學(xué)科優(yōu)勢(shì)。隨著自然病情進(jìn)展，COPD患者的社會(huì)活動(dòng)逐漸減少，隨之產(chǎn)生的焦慮、抑郁情緒往往進(jìn)一步影響其生活質(zhì)量。因此COPD的綜合治療除了要改善患者的軀體功能外，更要強(qiáng)調(diào)促進(jìn)心理健康、減少負(fù)面情緒、提高社會(huì)適應(yīng)能力。

從中醫(yī)學(xué)角度分析，COPD穩(wěn)定期病機(jī)以虛證為主，尤以肺脾為主。肺氣虛是COPD的基礎(chǔ)病機(jī)，久咳久喘，必?fù)p耗肺氣，肺氣虛弱，故氣短不足以息。肺主皮毛，溫煦衛(wèi)氣，肺衛(wèi)不固，易受風(fēng)寒之所侵。反復(fù)感邪，肺氣進(jìn)一步受損，可致真氣虛衰。若能補(bǔ)益肺氣或益氣舉陷，則能增強(qiáng)呼吸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)血脈流暢。脾胃為氣機(jī)升降的樞紐，脾氣健則肺氣充，衛(wèi)氣固則邪難侵；脾主運(yùn)化水液，脾氣健可杜絕痰飲之源。脾為氣血生化之源，健脾可預(yù)防營(yíng)養(yǎng)障礙的發(fā)生和惡化。脾主肌肉，脾氣健可防治呼吸肌萎縮和疲勞。脾氣健旺，有一份胃氣，就有一分生機(jī)。

本研究采用的肺康方由五指毛桃、太子參、茯苓、白術(shù)、紫蘇子、苦杏仁6味中藥組成，主治內(nèi)傷咳嗽、喘證、肺脹等疾病，具有健脾益氣補(bǔ)肺、止咳化痰平喘之功效，是治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的臨床驗(yàn)方，其臨床療效確切。五指毛桃具有健脾補(bǔ)肺、行氣利濕、舒筋活絡(luò)之功；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，五指毛桃提取物具有明顯的止咳作用，且對(duì)金黃色葡萄球菌、甲型鏈球菌有較好的抑菌效果。太子參具有益肺健脾、補(bǔ)氣生津的功效；現(xiàn)代藥理研究表明，太子參中含有的太子參多糖可以延長(zhǎng)壽命，含有的有效物質(zhì)肌-肌醇-甲醚有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用[7]。茯苓具有利水滲濕、健脾、寧心安神的功效；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓的主要成分為茯苓聚糖，對(duì)多種細(xì)菌有抑制作用。白術(shù)具有行氣健脾、燥濕利水、止汗、安胎的功效；現(xiàn)代藥理藥理研究證明，白術(shù)能顯著加強(qiáng)回腸平滑肌收縮，其療效隨用量的增加而增強(qiáng)[8～9]。紫蘇子具有降氣、平喘、祛痰、潤(rùn)腸之功效；現(xiàn)代藥理研究表明，紫蘇子提取的脂肪油作用與茶堿相似[10～12]?？嘈尤示哂兄箍?、降氣平喘、潤(rùn)腸通便的功效；現(xiàn)代藥理研究表明，杏仁在體內(nèi)分解可產(chǎn)生氫氰酸，可輕度抑制呼吸中樞，起到鎮(zhèn)咳平喘作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，以肺康方聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期肺脾氣虛證患者，能明顯改善臨床癥狀，尤其對(duì)咯痰、易感冒、自汗、倦怠乏力、食少納呆、腹脹、大便異常等癥狀；能提高生存質(zhì)量，尤其在緩解呼吸癥狀及提高日常活動(dòng)能力等方面；能明顯降低誘導(dǎo)痰中炎癥因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17的水平?？紤]該療法的作用機(jī)制可能與降低氣道炎癥因子水平，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，肺康方能顯著改善COPD穩(wěn)定期患者的臨床癥狀、提高日?；顒?dòng)耐量、改善生存質(zhì)量、降低氣道炎癥因子水平，而其如何發(fā)揮臨床作用的機(jī)制尚不完全清楚，探討肺康方對(duì)COPD患者的作用機(jī)制是筆者下一步的研究方向。

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