姜蔚蔚 張春雷

銀屑病是一種臨床表現(xiàn)為紅斑、斑塊、鱗屑的慢性炎癥性皮膚??；表皮角化過度、角化不全、棘層增厚和真皮炎癥是其組織病理特征。其發(fā)病機(jī)制至今不清，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和免疫等多因素相關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，超過20個(gè)易感位點(diǎn)均參與銀屑病的發(fā)病。目前認(rèn)為銀屑病是一個(gè)累及多環(huán)節(jié)多通路的疾病，以下就現(xiàn)有關(guān)于銀屑病發(fā)病機(jī)制中的信號通路及其相關(guān)調(diào)節(jié)器的研究做一綜述，為其進(jìn)一步靶向治療的研究探索思路。

1 炎癥介導(dǎo)途徑

1.1 IL-23/IL-17A-Th17軸(Interleukin-23/Interleukin-17A-T Helper type 17 cells axis) 基于臨床、實(shí)驗(yàn)和基因方面的研究發(fā)現(xiàn)由IL-23發(fā)揮主要誘導(dǎo)功能的Th17細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[1]。IL-23在調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞終端效應(yīng)分子的功能上扮演重要角色，主要包括維持Th17細(xì)胞的功能及其促炎因子的產(chǎn)生，而發(fā)揮此功能的主要原因則是保護(hù)性的IL23R381等位基因的存在[2]，IL-23與受體的結(jié)合產(chǎn)生的相關(guān)信號同時(shí)也刺激了下游STAT-3通路的活化[3]。近年來又有研究表明，IL-17A在銀屑病樣炎癥小鼠模型中也起誘導(dǎo)表皮增生的作用[4]，在今后的研究中可將IL23R作為預(yù)測治療效果的表面信號分子。

早期生長反應(yīng)因子-1(Early growth response-1,Egr-1)是一種在細(xì)胞生長、分化、生存和免疫反應(yīng)中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子。已發(fā)現(xiàn)Egr-1在銀屑病皮損中高表達(dá)，現(xiàn)有研究通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者和體外培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞中均顯示IL-17A導(dǎo)致Egr-1的高表達(dá)，且IL-17A誘導(dǎo)的Egr-1的表達(dá)可被細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)抑制劑抑制，針對Egr-1的小分子干擾RNA可導(dǎo)致IL-17A誘導(dǎo)的銀屑病素下調(diào)，證明Egr-1可能是IL-17A介導(dǎo)銀屑病免疫反應(yīng)的潛在的重要調(diào)節(jié)器[5]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄輔激活物IkappaBzeta在IL-17A介導(dǎo)的免疫效應(yīng)中起重要作用，提示IkappaBzeta可能是銀屑病發(fā)病中的一個(gè)新的調(diào)節(jié)機(jī)制，在未來銀屑病或其他IL-17A介導(dǎo)的疾病靶向治療中有廣闊的研究前景[6]。

1.2 IFN-γ/TNF-Th1軸(interferon-γ/Tumor necrosis factor-T Helper type 1 cells axis) IFN-γ以及隨后出現(xiàn)的IL-17A/Th17軸被認(rèn)為是參與銀屑病機(jī)制的中心細(xì)胞因子。早期一些研究數(shù)據(jù)表明，IFN-γ誘導(dǎo)了STAT-1和p48兩條信號通路[7]。后來又有研究證實(shí)，有生物活性的sTNF(可溶TNF)和tmTNF(跨膜TNF)與相應(yīng)受體結(jié)合啟動(dòng)了三個(gè)主要的免疫調(diào)控通路，首先是NF-kappaB活化和炎癥的產(chǎn)生，其次是MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)通路和癌基因氨基端激酶的活化，隨后促進(jìn)細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，最后則與死亡信號有關(guān)[8，9]。細(xì)胞的生長、幸存和凋亡是在同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)通過同一個(gè)細(xì)胞因子的凋亡和抗凋亡信號共同刺激活化而實(shí)現(xiàn)的，在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。

1.3 TGF-β(Transforming growth factor,TGF-β1)信號通路 TGF-β信號可通過其下游的Smad依賴和非依賴通路發(fā)揮生物效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，在動(dòng)物模型中其過表達(dá)導(dǎo)致了銀屑病樣皮損，關(guān)于發(fā)生此生物作用的具體機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β轉(zhuǎn)基因的小鼠中，給予Smad抑制劑刺激，則會(huì)導(dǎo)致銀屑病皮損明顯改善以及相關(guān)浸潤細(xì)胞因子的減少，所以認(rèn)為TGF-β介導(dǎo)銀屑病樣皮損是通過Smad依賴途徑，且應(yīng)用Smad抑制劑靶向阻斷TGF-β/Smad信號通路可能是銀屑病的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[10]。

去泛素化酶泛素特定肽酶15(ubiquitin specific peptidase-15, USP15)是TGF-β信號通路的調(diào)節(jié)劑，整個(gè)通路需要依賴TGF-β信號的抑制因子Smad7以及TGF-β受體1(TbetaR-I)實(shí)現(xiàn)。USP15在許多腫瘤的機(jī)制中被認(rèn)為發(fā)揮重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損和細(xì)胞系中USP15和Smad7的表達(dá)高度正相關(guān)，而USP15與TbetaR-I以及Smad7與TbetaR-I的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)在Hacat細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染USP15則導(dǎo)致TbetaR-mRNA上調(diào)以及Smad7的下調(diào)，可以認(rèn)為USP15在銀屑病的發(fā)病中起重要作用，且可能通過調(diào)控TbetaR-I/Smad7或其他通路實(shí)現(xiàn)[11]。

2 激酶傳導(dǎo)途徑

2.1 JAK/STAT(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 大量研究顯示此信號通路參與包括造血和免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種生理過程，調(diào)節(jié)JAK/STAT信號的基因突變可導(dǎo)致多種炎癥反應(yīng)的失調(diào)以及骨髓增生性疾病，同時(shí)此信號通路及相關(guān)細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中也被證實(shí)有至關(guān)重要的作用，可能是一個(gè)潛在的新的治療靶點(diǎn)[12]。JAK/STAT信號通路在銀屑病中發(fā)揮作用的主要為JAK/STAT1和JAK/STAT3，調(diào)控通路的細(xì)胞因子包括IFN-γ、IL-17、IL-22、IL-6等，且此通路不僅在T細(xì)胞中發(fā)揮作用，在角質(zhì)形成細(xì)胞中也發(fā)揮重要作用。JAK/STAT3通路抑制劑枸櫞酸托法替布在銀屑病的應(yīng)用已完成相關(guān)臨床試驗(yàn)。銀屑性是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，JAK3主要表達(dá)在T細(xì)胞中，研究證實(shí)[13]在銀屑病樣小鼠中選擇性阻斷JAK3信號可導(dǎo)致臨床上銀屑病皮損減輕及銀屑病組織標(biāo)志物的減少，引起導(dǎo)致銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子如IL-17、IL-22、IL-23以及TNF-α等細(xì)胞因子的顯著降低[14-16]。

IL-22是由不同種類的淋巴細(xì)胞(如活化T細(xì)胞，Th17、Th22、NK細(xì)胞等)產(chǎn)生的IL-10細(xì)胞因子家族的成員，其發(fā)揮功能主要是通過IL22-IL22R復(fù)合物的形成以及隨后的JAK傳感器和JAK-STAT信號通路的活化。有研究證實(shí)其在包括銀屑病在內(nèi)的多種自身免疫性疾病中有至關(guān)重要的作用[17]，其主要通過抗菌蛋白促進(jìn)形成生物屏障以及干擾終端角質(zhì)層細(xì)胞的分化、募集中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生等方式調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的功能[18]。

有研究將豚鼠分為銀屑病組和正常組，用流式細(xì)胞分析技術(shù)分別檢測外周血中的Th17/IL-17的比例，同時(shí)運(yùn)用免疫組化和蛋白印跡檢測STAT和血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的濃度，結(jié)果銀屑病組Th17的表達(dá)顯著高于正常對照組，Th17相關(guān)因子STAT3和VEGF也較正常對照組顯著升高，和Th17的表達(dá)正相關(guān)，結(jié)果提示Th17細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病中發(fā)揮作用可能是通過STAT3-VEGF通路實(shí)現(xiàn)的[19]。

微囊蛋白-1(caveolin-1，CAV-1)參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，異常的CAV-1表達(dá)參與很多疾病的發(fā)病，關(guān)于是否參與銀屑病的發(fā)病，有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損表皮中CAV-1的表達(dá)顯著降低；而使體外角質(zhì)形成細(xì)胞中CAV-1基因沉默則顯示出STAT-3信號通路強(qiáng)烈的活化，以及角蛋白16和幾種銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子(如TNF-α)的高表達(dá)；此外，在銀屑病樣小鼠模型中控制CAV-1區(qū)域肽段則會(huì)改善皮膚表型、降低表皮厚度和浸潤細(xì)胞計(jì)數(shù)，且相關(guān)細(xì)胞因子TNF-α、IL17A和IL23等均顯著被抑制。綜上研究證實(shí)CAV-1可能通過STAT3信號通路和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起作用[20]。

2.2 MAPK(Mitogen-activated protein kinase)絲裂原激活的蛋白激酶通路 趨化因子樣因子-1(Chemokine-like factor 1，CKLF1)被認(rèn)為參與銀屑病的局部炎癥和細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損中CKLF1及其受體CCR4的表達(dá)均升高，且在其誘導(dǎo)的C端肽(C19和C27)的刺激下，人原始臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞顯示高度增殖，此外，肽的增強(qiáng)作用還伴隨著ERK1/2-MAPK信號通路的活化，因此我們認(rèn)為CKLF1通過促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖參與銀屑病的發(fā)生，且可能是通過ERK1/2-MAPK的活化來實(shí)現(xiàn)的[21]。

另外，新發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示p38 MAPK、ERK1/2(Extracellular signal-regulated kinase1/2)和JNK(c-Jun N-terminal kinase)在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮潛在作用[22]。

2.3 PI3K/mTOR(Phosphatidyl Inositol 3-kinase/Mammalian Target Of Rapamycin)/Akt磷脂酰肌醇-3-羥激酶激酶/雷帕霉素靶蛋白/蛋白激酶B信號通路 腫瘤抑制磷酸酶和張力蛋白同族體(Tumor suppressor phosphatase and tensin homolog，PTEN)可通過PI3K/Akt信號通路抑制細(xì)胞的增殖，其功能缺失和突變在許多腫瘤中得到驗(yàn)證。在銀屑病的研究中發(fā)現(xiàn)，相較于正常皮膚對照組，銀屑病患者皮損組PTEN的mRNA水平降低，PTEN蛋白也低表達(dá)，結(jié)合前期有研究證實(shí)，銀屑病皮損中Akt的活化高于正常對照組，得出結(jié)論，PTEN的下調(diào)可能通過在銀屑病皮損中過度活化PI3K/Akt信號通路發(fā)揮作用，與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖密切相關(guān)[23]。

現(xiàn)有證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中存在雙向作用，而皮膚神經(jīng)系統(tǒng)在其中的作用卻尚未明了。近期有研究發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor, NGF)作用于銀屑病樣細(xì)胞模型中，出現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-qα)和VEGF的升高，而且mTOR抑制物雷帕霉素預(yù)處理之后不會(huì)出現(xiàn)上述數(shù)據(jù)的走高，研究認(rèn)為，NGF在銀屑病樣細(xì)胞系中調(diào)控VEGF的表達(dá)是通過PI3K/mTOR信號通路實(shí)現(xiàn)的[24]。此外，關(guān)于PI3K/Akt/mTOR信號通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中出現(xiàn)越來越多的研究，許多針對細(xì)胞間信號的小分子進(jìn)行預(yù)處理表現(xiàn)出顯著的有效性。眾多數(shù)據(jù)表明PI3K/Akt/mTOR信號通路可能是銀屑病的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)[25]。

3 核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平途徑

3.1 NF-KappaB(Nuclear transcription factor kappa B)核轉(zhuǎn)錄因子通路 核轉(zhuǎn)錄因子是一個(gè)可以精細(xì)調(diào)節(jié)多種炎癥和復(fù)雜生物過程的蛋白轉(zhuǎn)錄因子，也是多種免疫和炎癥通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，在細(xì)胞的增殖、分化和凋亡中都起重要作用，而此重要作用主要是通過調(diào)節(jié)編碼促炎調(diào)節(jié)因子、擴(kuò)大和維持慢性炎癥反應(yīng)以及抗凋亡等多種類的基因?qū)崿F(xiàn)的，其始動(dòng)于一些促炎刺激物，如TNF、IL-1等的激發(fā)。銀屑病也是一種慢性炎癥性皮膚病，并以高水平活化的磷酸化的NF-kappaB為主要標(biāo)志，基因組專家也經(jīng)研究證實(shí)銀屑病和NF-kappaB通路的調(diào)控息息相關(guān)，并與其角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞行為的改變聯(lián)系起來，隨后也出現(xiàn)了針對此通路的銀屑病靶向治療方法[26]。

水通道蛋白(Aquaporin3, AQP3)是一種水/甘油通道蛋白，被發(fā)現(xiàn)可以轉(zhuǎn)運(yùn)H2O2，有研究發(fā)現(xiàn)敲除AQP3的銀屑病樣小鼠可使IL-23誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損減輕，同時(shí)伴隨NF-kappaB通路活化以及細(xì)胞間H2O2積聚的異常，而H2O2起調(diào)節(jié)NF-kappaB活化的作用，這些數(shù)據(jù)表明，銀屑病中TNF-α誘導(dǎo)的NF-kappaB通路依賴于AQP3的表達(dá)[27]。

胱冬肽酶募集結(jié)構(gòu)域家族成員CARD14基因的突變被認(rèn)為與銀屑病的發(fā)病相關(guān)。CARD14是一種調(diào)節(jié)NF-kappaB活化的折疊蛋白，而與銀屑病相關(guān)的CARD14的突變導(dǎo)致NF-kappaB信號的增強(qiáng)。有研究運(yùn)用免疫熒光技術(shù)證明，CARD14高表達(dá)于CD31+的內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)在CARD14+CD31+的內(nèi)皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了磷酸化的NF-kappaB，所以認(rèn)為CARD14在內(nèi)皮細(xì)胞中通過NF-kappaB信號通路的表達(dá)對銀屑病中增加細(xì)胞因子的表達(dá)和免疫細(xì)胞的招募起重要作用[28]。

富半胱氨酸61(Cysteine-rich 61,Cyr61/CCN1)是一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，也是一種高度表達(dá)在銀屑病皮損中的促炎因子，有研究表明，阻斷CCN1的功能可以引起銀屑病樣小鼠模型表皮增生和炎癥減輕，同時(shí)CNN1可導(dǎo)致正常人角質(zhì)形成細(xì)胞和細(xì)胞系的活化，包括細(xì)胞增殖和免疫相關(guān)分子的表達(dá)，并且CCN1的刺激還活化了下游的磷酸肌醇-3激酶/Akt/NF-kappaB信號通路[29]。

β-轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白(Beta-transducin repeat-containing protein，betaTrCP)是一種識別泛素連接酶組成成分的基質(zhì)，可以控制重要信號通路調(diào)節(jié)器的穩(wěn)定性，如銀屑病的關(guān)鍵炎癥信號通路-NF-kappaB信號通路。有研究顯示，咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中betaTrCP水平升高，kappaB抑制物降低，NF-kappaB活化增強(qiáng)，而且在TNF-α誘導(dǎo)的銀屑病樣細(xì)胞模型和正常人角質(zhì)形成細(xì)胞中敲除betaTrCP可以顯著抑制NF-kappaB信號通路的過度活化和細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)的表達(dá)，可以認(rèn)為，betaTrCP可能參與NF-kappaB信號通路介導(dǎo)的銀屑病相關(guān)炎癥反應(yīng)，同時(shí)也是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[30]。

3.2 Wnt信號通路 分泌型卷曲相關(guān)蛋白4(secreted frizzled-related protein-4,SFRP-4)是Wnt信號通路的負(fù)性調(diào)控因子，在銀屑病動(dòng)物模型及患者皮損中均表達(dá)降低，SFRP4直接抑制過量角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖，給予Wnt信號通路的抑制劑或體內(nèi)注射SFRP4可改善銀屑病的皮膚表現(xiàn)，包括炎癥細(xì)胞的浸潤等組織病理改變，可以認(rèn)為SFRP的下調(diào)可能是銀屑病的發(fā)病機(jī)制之一[31]。

3.3 TLR7(Toll-like receptor7)介導(dǎo)的信號通路 腺病毒N端24氨基酸綠色熒光蛋白(adenovirus Nterminal 24 amino acids green fluorescent protein, ADN24GFP)有效抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，p55磷脂酰肌醇3激酶(p55 regulatory subunit, p55PIK)的高表達(dá)與內(nèi)毒素協(xié)同作用促進(jìn)炎癥因子的釋放，且在體外銀屑病樣細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，ADN24GFP和p55PIKGFP影響內(nèi)毒素誘導(dǎo)炎癥因子釋放的作用是通過TLRs/MyD88信號通路實(shí)現(xiàn)的[32]。

此外，TLR1，2在銀屑病患者皮損中高表達(dá)，TLR4在點(diǎn)滴型銀屑病中表達(dá)高于斑塊型和正常對照人群，TLR5，9在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中通過TGF-α而上調(diào)，另外Begon等發(fā)現(xiàn)銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中TLR2，3，4信號通路誘導(dǎo)的TNF-α和IL-8的表達(dá)是通過NF-kB核轉(zhuǎn)位實(shí)現(xiàn)的?；谝陨涎芯渴聦?shí)，TLR基因在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中可能扮演重要角色[33]。

總之，銀屑病作為一種以遺傳、免疫和環(huán)境為基礎(chǔ)多因素參與的復(fù)雜疾病，其信號通路錯(cuò)綜復(fù)雜，環(huán)環(huán)相扣(圖1)。本文希望通過對幾大主要通路的簡要梳理，對銀屑病的發(fā)病機(jī)制有個(gè)更為宏觀的認(rèn)識，為之后更深入的機(jī)制探索理清思路。

圖1 銀屑病信號通路宏觀梳理概括

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