蔡海斌 徐順明 曹 磊 徐 徉

陰莖黑素瘤極其罕見，僅占陰莖惡性腫瘤總發(fā)病的0.7%，黑素瘤總發(fā)病的0.18%[1]。本文對我院近期收治的1例龜頭部惡性黑素瘤患者的臨床資料進行分析，并結合相關文獻對該病進行系統(tǒng)回顧。

1 臨床資料

1.1 臨床表現(xiàn) 患者,男,73歲。因龜頭部黑色斑疹4年，血尿半月于2017年11月7日收治入院?；颊哂?年前無意間發(fā)現(xiàn)尿道外口有一黑斑，無明顯瘙癢，疼痛，故未引起足夠重視，皮損緩慢增大，直至本次因無明顯誘因下出現(xiàn)反復肉眼血尿半月來本院就診。體檢:一般情況可，尿道口可見一黑色斑片，約1.2 cm×1.0 cm，可見病理活檢后創(chuàng)面愈合差，周邊膿性滲出。兩側腹股溝可見明顯腫大淋巴結，質地硬，無明顯壓痛(圖1)。

1.2 實驗室和影像學檢查 生化檢查：尿常規(guī)示紅細胞20395個/μL,白細胞145個/μL，血RPR,TPHA,HIV均(-)。盆腔MRI:兩側髂血管旁及腹股溝淋巴結多發(fā)性腫大，部分融合成團(圖2)，頭顱CT，胸部CT，腹部彩超等影像學檢查未見臟器轉移。

1.3 診斷 患者入院后,結合病史及體征,考慮黑色素瘤可能性大。行左側腹股溝淋巴結穿刺細胞學檢查:鏡下見大量異型細胞及黑色素樣顆粒(圖3)；切取部分皮損組織行病理活檢結果回報:鏡下見腫瘤細胞主要位于表皮下，呈團塊狀或彌散分布，伴表皮內浸潤，細胞核大且不規(guī)則，胞質中含大量黑素顆粒(圖4)。免疫組化:腫瘤細胞S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，SOX-10(+)，MITF(+)，Ki67約50%陽性(圖5)。結合淋巴結穿刺細胞學以及影像學檢查診斷為龜頭部惡性黑素瘤(IV期)，隨后患者要求轉院至上海市腫瘤醫(yī)院進一步治療，后放棄治療，失訪。

圖1 龜頭部見一黑色斑片，約1.2 cm×1.0 cm，周邊膿性滲出，兩側腹股溝見明顯腫大淋巴結圖2 盆腔MRI檢查可見兩側髂血管旁及腹股溝淋巴結多發(fā)性腫大圖3 淋巴結穿刺細胞學檢查鏡下見大量異型細胞及黑素樣顆粒(×100)

圖4 a:腫瘤細胞呈團塊狀或彌散分布，伴表皮內浸潤(HE,×40);b:細胞核大且不規(guī)則，胞質中含大量黑素顆粒(HE,×200)圖5 黑素瘤免疫組化染色均陽性(×200) a:Melan-A；b:Sox-10；c:HMB-45；d:Ki67約50%陽性；e:S-100；f:MITF

2 討論

惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM)來源于黑色素細胞，其中95%的黑素瘤發(fā)生在皮膚(cutaneous melanomas,CM),而5%則是發(fā)生在如黏膜，實質器官和眼球等非皮膚部位(Non-cutaneous melanomas,NCM)[2]。黏膜黑素瘤臨床較少見，約占黑素瘤總發(fā)病的1.4%[3],發(fā)病部位最多見于頭頸部黏膜部位,約占50%,其次是胃腸道黏膜部位,約占25%，約20%則見于泌尿生殖道黏膜[2]。而對于泌尿生殖道的黑素瘤,女性發(fā)病明顯多于男性[4],所以男性該部位的黑素瘤發(fā)病是極其少見的，只占黑素瘤總發(fā)病的0.18%,自1859年Muchinson，首次報道以來，至今只有220例的陰莖黑素瘤的報道[1]，且其中大多數(shù)均為泌尿科報道，由皮膚科報道的更為少見。

陰莖黑素瘤發(fā)病原因尚不明確。研究發(fā)現(xiàn) KIT突變則出現(xiàn)在約40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，并且注意到黏膜黑素瘤的發(fā)病部位不同，KIT突變的表達情況亦不相同：如其在88%口腔黏膜惡性黑素瘤的患者中表達，但肛門直腸部位則只有12%[6-8]，但尚未見陰莖部位黑素瘤有關基因突變的報道，這也可能與其發(fā)病極其罕見有關。目前痣是黑素瘤的危險因素已經(jīng)成為共識，生殖器痣其惡變率為3%～27%[9]，因此對生殖器部位的痣要尤為警惕，尤其是其出現(xiàn)范圍擴大，或者出現(xiàn)潰瘍，出血等癥狀時要及時行病理活檢明確疾病性質。

與皮膚黑素瘤平均發(fā)病年齡為59歲不同[10]，陰莖黑素瘤平均發(fā)病年齡為65歲[11]。陰莖黑素瘤常表現(xiàn)為無痛性、色素性斑片，逐漸變大，然后形成潰瘍，皮膚鏡檢查能有效區(qū)分陰莖黑素瘤和良性病變如黑變病，但這種病變最終需要病理活檢確診[12]，鏡下其特征性病理表現(xiàn)為腫瘤組織位于表皮下，細胞呈多角形、梭形，呈團塊狀或彌散分布，核大且不規(guī)則，胞質中含大量黑素顆粒。免疫組化通常HMB45、 S-100、MelanA陽性。本例患者其臨床表現(xiàn)為龜頭部黑色斑片，邊界清楚但欠規(guī)則，病理表現(xiàn)完全符合，且免疫組化檢查示S-100(+),HMB45(+),Melan-A(+),SOX-10(+),MITF(+),Ki67約50%陽性，所以診斷明確。

陰莖黑素瘤目前尚無明確疾病分期標準和治療規(guī)范[13]。陰莖黑素瘤的治療指導和預后評估，目前多采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)提出的腫瘤-淋巴結-轉移(TNM)分期系統(tǒng)。陰莖黑素瘤的原發(fā)損害治療以外科手術為主已達成共識，爭論的焦點在于局部病變的手術范圍和淋巴結清掃與否的選擇[2]。Ruschi BG等對于T1,T2期患者，推薦根據(jù)陰莖黑素瘤發(fā)生的位置確定手術范圍，局限于龜頭，可選擇龜頭部分切除或龜頭切除術;局限于包皮行包皮環(huán)切術;局限于陰莖干，行陰莖部分切除或陰莖切除術。而對于腹股溝淋巴結的處理，建議行前哨淋巴結活檢，如陽性則行雙側腹股溝淋巴結清掃術[14]。對T3期及以上患者，則行陰莖部分切除或陰莖切除術，加腹股溝淋巴結清掃術。國外也有學者認為對于T1,T2期患者進行廣泛局部切除或陰莖部分切除，但對于T3期及以上患者，因患者已伴有轉移，行陰莖部分切除和全切術后均有復發(fā)風險，無確定推薦方案[15]。國內韓增篪則通過對國內報道的13例臨床及隨訪結果均完整的陰莖黑素瘤患者的資料分析指出I期，II期患者宜行陰莖全切除加髂腹股溝淋巴結清除術，而III期患者則宜綜合治療[16]。雖然有文獻指出化療、放療及生物治療等可作為陰莖惡性黑素瘤手術后輔助治療或姑息性治療手段，如白細胞介素2、干擾素等目前用于治療陰莖惡性黑素瘤的患者，尤其是大劑量 α干擾素，可以抑制腫瘤細胞的生長及繁殖[17，18]，但由于發(fā)病罕見，樣本量少，尚不能確定是否有利于生存期延長[1，19]。

前文已提及KIT突變出現(xiàn)在約40%的黏膜黑素瘤患者[5-9]，KIT突變陽性的黏膜黑素瘤患者應用KIT抑制劑治療6周后發(fā)現(xiàn)，部分患者的腫瘤出現(xiàn)了完全緩解 ，這項試驗為臨床使用KIT抑制劑治療KIT突變陽性的黏膜黑素瘤患者提供了依據(jù)[20，21]。雖然目前尚無相關KIT抑制劑治療陰莖部位黑素瘤的報道，但為陰莖黑素瘤的治療提供了新的方向。

陰莖黑素瘤的惡性程度高，病程進展快，轉移早，預后差,其總體五年生存率不足10%[22]，這可能與以下兩個方面有關:發(fā)病部位特殊,較難發(fā)現(xiàn)皮損從而延誤診斷，或由于部位隱私，羞于就診而耽誤診斷，許多尿道黑素瘤在明確診斷時已經(jīng)侵犯深部解剖結構，并可見到腹股溝淋巴結甚至遠處轉移[23]，本文患者亦是如此；位于龜頭和尿道部位的黑素瘤，腫瘤生長模式類似于皮膚結節(jié)性黑素瘤，往往垂直生長[1]，這使得該部位的黑素瘤在早期便出現(xiàn)遠處轉移。還有其他一些因素亦被證明是預后不良的危險的因素，如浸潤深度>3.5 mm，出現(xiàn)潰瘍，衛(wèi)星病變以及病變的大小>15 mm[24，25]。

3 結論

陰莖黑素瘤十分罕見，但惡性程度高，預后差。早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，及時手術是治療的關鍵。由于該病罕見，目前尚無標準治療方案，報道病例均為小樣本，治療方法及效果有所爭議，尚有待大樣本的臨床觀察才能明確，使用KIT抑制劑治療是新的方向。

[1] Jabiles AG, Mar EYD, Perez GAD, et al. Penile melanoma: a 20-Year analysis of six patients at the national cancer institute of peru, Lima[J]. Eancermedicalscience,2017,11:731-741.

[2] Baderca F, Vincze D, Balica N, et al. Mucosal melanomas in the elderly: challenging cases and review of the literature[J]. Clin Interv Aging,2014,9:929-937.

[3] McLaughlin CC, Wu XC, Jemal A, et al. Incidence of noncutaneous melanomas in the US[J]. Cancer,2005,103:1000-1007.

[4] Kim HS, Kim EK, Jun HJ. Noncutaneous malignant melanoma: a prognostic model from a retrospective multicenter study[J]. BMC Cancer,2010,10:167.

[5] Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma[J]. J Clin Oncol,2006,24(26):4340-4346.

[6] Rivera RS, Nagatsuka H, Gunduz M, et al. c-kit protein expression correlated with activating mutations in KIT gene in oral mucosal melanoma[J]. Virchows Arch,2008,452(1):27-32.

[7] Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition[J]. Int J Cancer,2007,121(2):257-264.

[8] Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma[J]. J Pathol,2013,230(3):261-269.

[9] 王毓斌，邵晉凱，高龍，等.陰莖惡性黑色素瘤診治分析[J]. 上海交 通大學學報(醫(yī) 學 版)，2010，30(11)：1437-1439.

[10] Bartlett EK, Karakousis GC. Current staging and prognostic factors in melanoma[J]. Surg Oncol Clin N Am,2015,24:215-227.

[11] Papes D, Altarac S, Arslani, et al. Melanoma of the glans penis and urethra[J]. J Urol,2014,83:6-11.

[12] Turnbull N, Shim T, Patel N, et al. Primary melanoma of the penis in 3 patients with Lichen sclerosus[J]. JAMA Dermatol,2016,152(2):226-227.

[13] Guo J, Qin SK, Liang J, et al. Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition)[J]. Ann Transl Med,2015,3(21):322.

[14] Ruschi BG, Barros de Santos S, Ornellas A, et al. Penile primary melanoma: analysis of 6 patients treated at Brazilian national cancer institute in the last eight years[J]. Int Braz J Urol,2013,38:823-831.

[15] Sanchez-Ortiz R, Huang S, Tamboli P, et al. Melanoma of the penis, scrotum and male urethra: a 40 year single institution experience[J]. J Urol,2005,173:1956-1958.

[16] 韓增篪，趙謙，席蘭，等.陰莖原發(fā)性惡性黑色素瘤1例報告并文獻復習[J]．現(xiàn)代泌尿科雜志，2012，17(4)：387-389.

[17] 李海，鄭曉娟.惡性黑色素瘤21例臨床病理分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2012，12(8)：84-87.

[18] 郭麗坤，岑戎.胃惡性黑色素瘤1例報道[J]. 胃腸病學和肝病學雜志,2013,5(7):64-68.

[19] Mihajlovic M, Vlajkovic Sl, Jovanovic P, et al. Primary mucosal melanomas: a comprehensive review[J]. Int J Clin Exp Pathol,2012,5(8):739-753.

[20] Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma[J]. JAMA,2011,305(22):2327-2334.

[21] Guo J, Si L, Kong Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification[J]. J Clin Oncol,2011,29(21):2904-2909.

[22] 陳志岐，劉志宇，戴志紅，等.陰莖惡性黑色素瘤1例病例并文獻復習[J].中國醫(yī)科大學學報,2017,46(8):763-765.

[23] Karaman H, Yeil Y. Primary melanoma of the male urethra[J]. Turk J Urol,2013,39(3):201-203.

[24] Van Geel AN, den Bakker MA, Kirkels W, et al. Prognosis of primary mucosal penile melanoma: a series of 19 Dutch patients and 47 patients from the literature[J]. Urol,2007,70:143-147.

[25] 錢新宇，潘月龍.惡性黑色素瘤免疫治療現(xiàn)狀[J]. 浙江醫(yī)學，2016，38(12)：1043-1048.