王堅(jiān)炯，金 甬，盛 放，傅科上

長期臥床、太空飛行、創(chuàng)傷后制動(dòng)等多種因素，都可以導(dǎo)致骨量丟失[1]。已有橫斷面和前瞻性研究[2]證實(shí)，下肢骨折可以引起骨折側(cè)下肢多處骨量丟失，同側(cè)髖部也有骨量丟失。而且骨量丟失不僅僅出現(xiàn)在靠近骨折端的位置，同側(cè)肢體的遠(yuǎn)端也可以出現(xiàn)骨量丟失。骨量丟失在創(chuàng)傷后立即出現(xiàn)，可以持續(xù)數(shù)年[3]，隨著病情進(jìn)展，骨量不斷丟失，骨微結(jié)構(gòu)破壞，患者會出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等后果[4]。Takata等[5]認(rèn)為，作用于骨組織的機(jī)械應(yīng)力的減少抑制了成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成過程, 加速了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程, 導(dǎo)致廢用性骨質(zhì)疏松的發(fā)生。由于患者在骨折圍骨折期需要制動(dòng)，增加了廢用性骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)[6]。其嚴(yán)重程度取決于制動(dòng)的時(shí)間和方式，骨折急性期患者制動(dòng)后，每周的骨丟失量約占骨總量的1%， 相當(dāng)于正常人1年的生理性骨丟失量[7]。手術(shù)治療能早期下地功能鍛煉，減少長期臥床引起的并發(fā)癥，但仍有部分骨折位置良好的患者選擇保守治療。本研究回顧性分析2015年7月1日—2016年6月31日寧波市中醫(yī)院非手術(shù)治療的60例患者資料，探討鮭魚降鈣素在長期臥床骨折患者中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本組共60例，男27例，女33例；年齡30～50歲。根據(jù)治療方案不同回顧性分為觀察組和對照組各30例，兩組一般資料的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較（）

表1 兩組患者臨床特征比較（）

組別 n 年齡（歲）周徑(cm)男 女 股骨頸 股骨轉(zhuǎn)子性別 髖部骨折部位 BMI（kg/m2）初始BMD(g/cm2)初始ALP(IU/L) 初始VAS 初始小腿觀察組 30 39.0±2.9 13 17 17 13 21.6±2.8 1.1±0.4 67±7.1 9.6±1.0 35.9±3.1對照組 30 40.0±3.0 14 16 16 14 21.5±2.7 1.1±0.4 70±7.3 9.5±1.0 36.1±3.2

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡30～50歲。（2）有明確的病史，經(jīng)國際公認(rèn)的影像學(xué)（X線片、CT、MRI）檢查，確診髖部骨折（股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子間、大轉(zhuǎn)子骨折）位置良好且本人要求選擇保守治療的患者。（3）心肝肺腎等臟器無明顯臨床意義的異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種惡性疾病以及內(nèi)分泌、風(fēng)濕類等可能引起骨代謝疾病者（如甲狀旁腺功能異常、1型糖尿病、骨腫瘤、骨結(jié)核、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）。（2）過敏體質(zhì)、對抗骨質(zhì)疏松藥物有過敏史。（3）精神障礙、無法配合者。（4）近6個(gè)月來接受過抗骨質(zhì)疏松療法，如降鈣素、雙膦酸鹽、激素替代療法等。（5）嗜酒或有濫用藥物史者。

1.2 治療方法 對照組口服鈣爾奇D 600 mg，1次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d。觀察組口服鈣爾奇D ，骨化三醇；肌注鮭魚降鈣素50 IU，1次/d。如提前出院，則替換為鮭魚降鈣素1 次/d鼻噴，連續(xù)治療12 周。治療期間避免使用其他影響骨代謝的藥物 。臥床制動(dòng)不少于8周。治療后第2、4、8周進(jìn)行指標(biāo)評估。進(jìn)行1年內(nèi)的隨訪。

1.3 檢測指標(biāo) 于治療前及治療后2、4、8周由雙能X線吸收法測定腰椎骨密度，取腰1～4椎體的平均值。ALP分別于治療前及治療后2、4、8周空腹抽血，由生化檢測儀測定。

1.4 觀察指標(biāo) （1）疼痛參照VAS評分標(biāo)準(zhǔn)，分為0～10分。（2）小腿周徑圍繞腓腸肌與水平面平行測量，取小腿最粗處長度(患側(cè)肢體或左側(cè))。（3）新發(fā)骨折的評價(jià)，1年內(nèi)其他部位發(fā)生骨折（經(jīng)國際公認(rèn)的影像學(xué)如X線片、CT、MRI等檢查確認(rèn)），發(fā)生視為有，否則為無。

1.5 數(shù)據(jù)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)結(jié)果用表示，采用配對資料t檢驗(yàn)； 構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度 與入院時(shí)相比，觀察組治療后2、4、8周差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組治療后2周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后4、8周明顯降低（P＜0.05）,兩組在第4、8周間比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后骨密度比較（g/cm2，）

表2 兩組患者治療前后骨密度比較（g/cm2，）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 1.12±0.41 1.14±0.43 1.09±0.35 1.06±0.31對照組（n=30） 1.11±0.40 0.99±0.24 0.75±0.20a 0.62±0.19a

2.2 ALP 與入院時(shí)相比，兩組治療后第2周指標(biāo)均有不同程度的增高（P＜0.05），第4、8周開始較前下降明顯（P＜0.05）；兩組對比，治療后2、4、8周，觀察組ALP明顯小于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ALP比較（IU/L，）

表3 兩組患者治療前后ALP比較（IU/L，）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 67.1±7.1 89.2±8.4 74.0±7.9 55.5±6.1對照組（n=30） 70.6±7.3 108.3±10.7a 91.8±9.6a 76.2±8.3a

2.3 VAS評分 與入院時(shí)相比，對照組治療后第2周疼痛緩解不明顯，第4、8周開始緩解明顯（P＜0.05）；觀察組治療后第2、4、8周疼痛均改善明顯（P＜0.05）。兩組對比，觀察組VAS評分緩解程度明顯大于對照組（P＜0.05）。見表4。2.4 小腿周徑 與入院時(shí)相比，兩組第2、4、8周小腿周徑均減少（P＜0.05）。兩組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表5。

表4 兩組患者治療前后疼痛程度VAS評分比較（）

表4 兩組患者治療前后疼痛程度VAS評分比較（）

注：與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 9.6±1.0 7.1±0.7 3.9±0.4 1.8±0.2對照組（n=30） 9.5±1.0 8.2±0.8a 4.7±0.5a 2.1±0.2a

表5 兩組患者治療前后小腿周徑比較（cm，）

表5 兩組患者治療前后小腿周徑比較（cm，）

組別 入院時(shí) 2周后 4周后 8周后觀察組（n=30） 35.9±3.1 33.3±3.0 31.9±2.8 30.5±2.6對照組（n=30） 36.1±3.2 33.5±3.0 32.1±2.9 30.8±2.7

2.5 新發(fā)骨折 1年內(nèi)隨訪，觀察組新發(fā)骨折1例，對照組3例（P＜0.05）。

3 討論

相對老年人骨質(zhì)疏松骨折的研究，中青年人骨折因疾病醫(yī)治需要而長期臥床引起的急性骨丟失、廢用性骨質(zhì)疏松的報(bào)道甚少。本研究結(jié)果顯示，對照組臥床4～8周時(shí)骨密度明顯降低，與入院當(dāng)時(shí)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明長期臥床，無骨質(zhì)疏松病史的年輕患者可以引起骨量的丟失。骨強(qiáng)度的減低，不利于骨折愈合。同時(shí)也間接說明，單純的元素鈣和活性維生素D不能有效改善長期臥床引起的骨丟失。觀察組骨密度入院后2、4、8周與入院當(dāng)時(shí)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明鮭魚降鈣素可以一定程度上預(yù)防骨量丟失與骨強(qiáng)度減低，緩解疼痛，間接促進(jìn)骨折愈合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，觀察組第2周骨代謝指標(biāo)稍有增高，第4、8周又明顯降低。作者推測，ALP早期持續(xù)升高可能與臥床治療的同時(shí)，骨折后成骨細(xì)胞活性增高從而達(dá)到骨愈合有關(guān)。鮭魚降鈣素通過早期降低破骨細(xì)胞活性，從而進(jìn)一步抑制骨吸收，增加骨對鈣的攝取，減少急性骨丟失，促進(jìn)骨折愈合。治療2周后，觀察組疼痛緩解明顯好于對照組。表明在長期臥床的治療進(jìn)程中，早期使用鮭魚降鈣素可以有效改善骨丟失，減少疼痛。研究顯示[8-9]，鮭魚降鈣素可有效減輕患者的疼痛，可能與鮭魚降鈣素能夠抑制前列腺素的合成、提高中樞性痛閾有關(guān)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素在改善骨代謝方面發(fā)揮出積極顯著的作用[10]。小腿周徑的逐周遞減表明，長期臥床在造成急性骨丟失的同時(shí)還伴隨著肌肉等軟組織的廢用性萎縮， 對后期的康復(fù)及功能鍛煉都有一定程度的影響。兩組比較無明顯差異，鮭魚降鈣素的作用有待數(shù)據(jù)的完善而進(jìn)一步考證。1年內(nèi)新發(fā)骨折率，觀察組較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明降鈣素在一定程度上能維持骨量，增強(qiáng)骨的強(qiáng)度。國外研究也證明，鼻噴降鈣素治療12個(gè)月，可以提高骨密度，并且降低骨轉(zhuǎn)換，減少再跌倒和骨折的發(fā)生率[11-12]。

抗骨質(zhì)疏松藥物種類繁多，作用機(jī)制也不同，或以抑制骨吸收為主，或以促進(jìn)骨形成為主。作為一種骨吸收抑制劑，鮭魚降鈣素能與破骨細(xì)胞上的特異性受體選擇性結(jié)合，從而激活霍亂毒素敏感性G蛋白，進(jìn)一步刺激產(chǎn)生cAMP來激活蛋白激酶，迅速抑制破骨細(xì)胞的胞漿活動(dòng)，使其處于靜止?fàn)顟B(tài)。長期作用為抑制其增值，減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換?？勺柚苟嗄茉煅杉?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠乒羌?xì)胞，從而促使破骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。作用于神經(jīng)中樞特異性受體，通過提高β-內(nèi)啡肽水平，減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而降低疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，因此也具有鎮(zhèn)痛作用[13]。因此，鮭魚降鈣素起效時(shí)間短、維持時(shí)間長，改善長期臥床引起的急性骨丟失療效確切，有效緩解患者的疼痛，減少再骨折的發(fā)生，意義顯著。

中青年脊柱、髖部骨折患者也可因長期臥床引起急性骨丟失、廢用性骨質(zhì)疏松，進(jìn)而影響骨折愈合，臨床上不僅對年長患者，對中青年也應(yīng)重視長期臥床對骨量、骨骼代謝的影響，必要時(shí)給予抗骨質(zhì)疏松治療，預(yù)防急性骨丟失。同時(shí)改善疼痛癥狀，盡量減少患者臥床時(shí)間，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）骨密度測量部位、測量人員、測量機(jī)器的改變以及小腿左右側(cè)差異可能對結(jié)果造成一定的影響。（2）患者對疼痛的感知不一，工種對再次受傷幾率的影響不同， 均對數(shù)據(jù)的采集有所影響。（3）沒有更細(xì)化各個(gè)時(shí)間段，以便對藥物使用的開始劑量、持續(xù)時(shí)間提供更多的依據(jù)。（4）采納病例數(shù)目有限，可能成為統(tǒng)計(jì)分析產(chǎn)生偏倚的原因之一。有待于時(shí)間的延長，病例數(shù)目增加，以便進(jìn)一步追蹤研究。

[1] Shigematsu T, Miyamoto A, Mukai C, et al. Changes in bone and calcium metabolism with space fl ight[J]. Osteoporosis Int, 1997,7(Suppl3):S63-S67．

[2] Kannus P, Jarvinen M, Sievanen H, et al. Reduced bone mineral density in men with a previous femur fracture[J]. J Bone Miner Res, 1994, 9(11):1729-1736.

[3] Van der Wiel HE, Lips P, Nauta J, et al. Loss of bone in the proximal part of the femur following unstable fractures of the leg[J].J Bone Joint Surg Am, 1994, 76(2):A230-A236．

[4] 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志[M].2017，10（5）：413-444.

[5] Takata S, Yasui N. Disuse osteoporosis[J].J Med Invest, 2001,48(3-4):147-156.

[6] Alexandre C, Vico L. Pathophysiology of bone loss in disuse osteoporosis[J]. Joint Bone Spine, 2011, 78(6):572-576.

[7] Riggs BL, Wahner HW, Dunn WL, et al. Differential changes in bone mineral density of the appendicular and Axial skeleton with aging: relationship to spinal osteoporosis [J]. Clin Invest,1981,67(2):328-335．

[8] 慶云，紀(jì)泉，張良，等. 鮭魚降鈣素對骨質(zhì)疏松性骨折患者疼痛及生活質(zhì)量的影響：12周多中心開放標(biāo)記性觀察研究[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2013，6(2)：137-142．

[9] 林陽，陳文堅(jiān)，祝文濤，等. 鮭魚降鈣素聯(lián)合帕瑞昔布鈉對老年骨質(zhì)疏松性粗隆間骨折圍手術(shù)期疼痛的影響[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，19(9)：523-526．

[10] 陶國英. 鮭魚降鈣素治療老年骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察與護(hù)理[J].中國基層醫(yī)藥，2013，20(24):3828-3830．

[11] Peichl P, Griesmacher A, Kumpan W, et al. Clinical outcome of salmon calcitonin nasal spray treatment in postmenopausal women after total hip arthroplasty[J]. Gerontology， 2005，51(4):242-252．

[12] Kaskani E, Lyritis GP, Kosmidis C, et al. Effect of intermittent administration of 200 IU intranasal salmon calcitonin and low doses of 1alpha(OH)vitamin D3 on bone mineral density of the lumbar spine and hip region and biochemical bone markers in women with postmenopausal osteoporosis：a pilot study[J]. Clin Rheumatol， 2005， 24(3):232-238．

[13] Chesnut CH 3rd, Azria M, Silverman S, et al. Salmon calcitonin: a review of current and future therapeutic indication[J].Osteoporos Int, 2008, 19(4):479-491．