閆俊平，劉國臣，黃基偉，曹東林

盡管手術(shù)技術(shù)在不斷進步，但仍有約50%接受根治性手術(shù)的結(jié)直腸癌患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[1,2]。結(jié)直腸癌最常出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的部位是肝和肺[3]。不接受任何治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存時間不到10個月，5年生存率小于5%[4,5]。目前對于結(jié)直腸癌局限性的肝/肺轉(zhuǎn)移，手術(shù)是一種具有潛在根治意義的治療手段。轉(zhuǎn)移灶根治性切除的患者5年生存率可達(dá)20%～40%[6]。然而，遺憾的是，僅有10%～15%的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶能進行根治手術(shù)[7]，而且據(jù)報道這其中的57%歸功于對轉(zhuǎn)移灶的早期發(fā)現(xiàn)[8,9]。早期診斷發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移大多體積小且數(shù)目較少，因此腫瘤負(fù)荷相對較小，而有研究證實轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和大小與能否手術(shù)及術(shù)后的長期生存有關(guān)[10,11]，既往的研究也表明采用計算機X線斷層掃描（computed tomography，CT）和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）檢查密切隨訪可顯著提高轉(zhuǎn)移灶的早期發(fā)現(xiàn)率并可改善長期預(yù)后[12]。目前臨床對于接受了根治手術(shù)的結(jié)直腸癌患者何時行第一次CT評價尚無確切定論，基于此，本研究采用病例對照研究探索結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期（6個月內(nèi)）CT檢查與6個月后開始CT檢查在轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)率、轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目/大小、可再手術(shù)率、患者總生存率等方面的差異，以期為臨床實踐提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料 借助大腸癌電腦數(shù)據(jù)庫和中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)院信息系統(tǒng)，回顧性地收集2009-01-01至2012-05-31結(jié)直腸癌患者3 152例的病例資料，根據(jù)資料篩選標(biāo)準(zhǔn)最終納入了447例符合條件的Ⅱ期（228例）、Ⅲ期（219例）結(jié)直腸癌患者。其中，第一次CT時間距離手術(shù)時間＜6個月的記為早期CT檢查組（n=150），第一次CT時間距離手術(shù)時間≥6個月的記為非早期CT檢查組（n=297）。

1.2 資料篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：初診于中山大學(xué)腫瘤防治中心，在該院行根治性手術(shù)，并有術(shù)后病理組織證實的TNM分期（T是原發(fā)灶，N是淋巴結(jié)，M是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）為Ⅱ期及Ⅲ期（根據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合委員會腫瘤分期）結(jié)直腸癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未在該院門診隨診；（2）未在該院行CT檢查者（以評估復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移為目的）；（3）合并其他惡性腫瘤。

1.3 CT成像方法 所有納入的患者均同時接受了CT平掃和增強掃描。使用Brilliance TM16螺旋掃描機，參數(shù)如下：厚度5 mm，電壓125 kV，電流200 mA，矩陣256×256?；颊呓邮蹸T平掃后，以2.5 ml/s的速度靜注非離子型碘造影劑100 ml。注射造影劑后60 s采集增強CT影像。

1.4 資料收集 收集患者姓名、性別、年齡、原發(fā)灶、血清CEA水平、手術(shù)時間及術(shù)后TNM病理分期等。如第一次CT隨訪發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，記錄轉(zhuǎn)移部位，并對第一次CT片中轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和大?。ㄈ∽铋L徑和長徑之和）進行登記。記錄患者轉(zhuǎn)移灶的治療方法，復(fù)習(xí)手術(shù)記錄，判斷是否接受以根治為目的的手術(shù)治療（包括轉(zhuǎn)移灶的R0切除或者轉(zhuǎn)移灶損毀完全的介入治療）。記錄術(shù)后第一次CT隨訪的時間，仔細(xì)重讀患者CT影像，若現(xiàn)有的影像資料不足以判定病變是否為轉(zhuǎn)移或者和現(xiàn)有的影像報告不一致的，則與兩位經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師閱片討論，結(jié)合后續(xù)的CT檢查和臨床表現(xiàn)來得出病灶是否為轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計總生存率以評估患者的預(yù)后。研究資料保密，并隱去所有納入研究患者的真實信息。

1.5 隨訪情況 隨訪資料來源于醫(yī)院專門的隨訪小組和門診隨訪資料，對于隨訪資料不全的患者，通過電話等方式補充。查閱門診記錄或病歷收集患者術(shù)后第一次CT檢查前臨床癥狀、體檢情況及最近一次血清CEA水平，記錄后續(xù)治療、有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、是否死亡、死亡時間等隨訪信息。隨訪截止時間為2015-09-30。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 兩組在性別、年齡、原發(fā)灶、TNM分期、術(shù)前CEA水平、術(shù)后是否化療、術(shù)后2年內(nèi)CT檢查次數(shù)等臨床病理資料上,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。早期CT檢查組術(shù)后第一次CT檢查前有臨床癥狀及CEA異常比例均高于非早期CT檢查組（P＜0.05，表1）。

表1 早期CT檢查組與非早期CT檢查組結(jié)直腸癌患者臨床病理參數(shù)構(gòu)成情況[n（%）]

2.2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)率 截至隨訪結(jié)束，共有93例（20.8%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（26例為隨訪得知，未見我院報告），其中早期CT檢查組37例（24.7%）、非早期CT檢查組56例（18.9%）。

第一次CT檢查時共發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移49例，其中早期CT檢查組10例（6.7%），轉(zhuǎn)移發(fā)生在肝臟5例、肺3例、骨2例；Ⅱ期1例、Ⅲ期9例。非早期CT檢查組39例（13.1%），18例肝臟轉(zhuǎn)移、13例肺轉(zhuǎn)移、3例非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、2例腹腔種植、1例骨轉(zhuǎn)移、2例肝肺同時轉(zhuǎn)移；Ⅱ期12例、Ⅲ期27例。

兩組比較，非早期CT檢查組和早期CT檢查組最終出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.043，P=0.153）；但是在第一次CT檢查時，非早期CT檢查組比早期CT檢查組檢出更多轉(zhuǎn)移患者（χ2=4.267，P=0.039）；而按分期來看，非早期CT檢查組Ⅱ期患者（χ2=2.290，P=0.130）和Ⅲ期患者（χ2=2.656，P=0.103）比例均高于早期CT檢查組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 轉(zhuǎn)移灶的大小和數(shù)目比較 通過對第一次CT檢查發(fā)現(xiàn)的49例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶秩和分析發(fā)現(xiàn)（圖1）：早期CT 檢查組轉(zhuǎn)移灶長徑和[（9.5，36.75）vs（18.75，94.5）；Z=－2.642，P=0.008] 小于非早期CT 檢查組，但是二者轉(zhuǎn)移灶數(shù)目[（1，3.75）vs（1，6.50）；Z=－1.117，P=0.264]與最長徑[（4，24.5）vs（12，32.0）；Z=－1.938，P=0.053]差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 早期CT檢查組和非早期CT檢查組結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)目和最長徑比較

2.4 對于轉(zhuǎn)移灶的補救手術(shù) 早期CT檢查組10例轉(zhuǎn)移患者中，3例接受了潛在根治目的的補救手術(shù)，3例均為Ⅲ期；1例單發(fā)的肺轉(zhuǎn)移患者接受了肺轉(zhuǎn)移灶的楔形切除（圖2），并隨后接受化療；1例肝轉(zhuǎn)移接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，但是患者5個月后再次出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，隨后接受了經(jīng)皮射頻消融治療；1例出現(xiàn)了肝單發(fā)轉(zhuǎn)移，并接受了肝轉(zhuǎn)移瘤切除（圖3）和隨后的化療；另有1例肺轉(zhuǎn)移患者可進行補救手術(shù)，但是患者拒絕手術(shù)治療。

圖2 肺單發(fā)轉(zhuǎn)移患者肺楔形切除術(shù)前后CT成像

圖3 肝單發(fā)轉(zhuǎn)移患者肝切除術(shù)前后CT成像

非早期CT檢查組39例轉(zhuǎn)移患者中14例（肝轉(zhuǎn)移9例，肺轉(zhuǎn)移5例）接受了潛在根治目的的補救手術(shù)，其中，Ⅱ期有6例（6/12），Ⅲ期8例（8/27）。

兩組比較，非早期CT檢查組和早期CT檢查組總的可再手術(shù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（35.9%vs30.0%；χ2=0.122，P=0.727）；Ⅲ期患者中，非早期CT檢查組和早期CT檢查組的可補救手術(shù)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（29.6%vs33.3%；χ2=0.044，P=0.853）。

2.5 生存分析 截至隨訪結(jié)束，中位隨訪時間為50.7個月（7.3～63.9個月），隨訪超過4年的有312例（69.8%），失訪19例（4.2%），隨訪期間死亡138例，生存期最短的一位患者術(shù)后7.3個月死于化療不良反應(yīng)。第一次CT發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者至隨訪結(jié)束存活的僅有7例（早期CT組1例，非早期CT組6例；無瘤存活5例，帶瘤存活2例），且均為接受了再次手術(shù)者。所有患者4年總生存率為64.9%。

非早期CT檢查組4年總生存率高于早期CT檢查組，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（70.4%vs66.7%；χ2=2.032，P=0.150；圖 4）。

圖4 早期CT檢查組與非早期CT檢查組累積生存函數(shù)

3 討 論

結(jié)直腸癌根治術(shù)后最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官是肝和肺，而不同于其他常見惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局限的結(jié)直腸癌肝/肺轉(zhuǎn)移是有可能切除，并被治愈的。有報道顯示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后的5年總生存率達(dá)到33%～58%[13,14]，肺轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后5年總生存率達(dá)21%～64%[15,16]。結(jié)直腸癌肝/肺轉(zhuǎn)移能否手術(shù)切除與轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目密切相關(guān)，單發(fā)、較小的轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除難度小，更易達(dá)到陰性切緣，對肝、肺功能影響小，切除后患者的預(yù)后也更好[17]。目前，接受根治術(shù)后的結(jié)直腸癌患者最早開始CT檢查的時間尚不確定[18]：2005年美國臨床腫瘤學(xué)會指南推薦結(jié)直腸癌根治術(shù)后前3年每年接受胸腹CT檢查[19]；歐洲腫瘤學(xué)會推薦對于高危的結(jié)腸癌患者前3年每6～12個月接受胸腹CT檢查[20]；既往研究報道的根治術(shù)后第一次CT檢查時間也相差較遠(yuǎn)，從3～12個月不等，且未提及6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的比例及其臨床意義[21,22]。

依據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的機理，結(jié)直腸癌術(shù)后6個月內(nèi)使用CT早期隨訪可能發(fā)現(xiàn)早期的轉(zhuǎn)移。理論上，由于根治手術(shù)將腫瘤原發(fā)灶完整切除，所以根治術(shù)后出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移其“起源”是在手術(shù)或手術(shù)之前的某個時間。既往有研究發(fā)現(xiàn)單個細(xì)胞長大到足以被CT分辨只需約6個月[23]。Kim等[24]發(fā)現(xiàn)CT上結(jié)直腸轉(zhuǎn)移病灶體積增倍的時間約為160 d。這些研究提示結(jié)直腸癌術(shù)后5～6個月的CT檢查有可能發(fā)現(xiàn)一些術(shù)前就存在，只是未被CT發(fā)現(xiàn)的“微轉(zhuǎn)移”。

本研究結(jié)果顯示術(shù)后6個月內(nèi)和6個月后開始行CT檢查的患者臨床病理特征無差異，但術(shù)后早期CT檢查組有癥狀、體征或CEA異常比例較高，這點符合臨床實際，除了臨床醫(yī)師自身習(xí)慣外，患者術(shù)后感覺不適、門診發(fā)現(xiàn)異常體征、CEA異常都可能是較早開始CT檢查的原因。從發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移上來看，非早期CT檢查組發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移更多，這點也合乎情理。早期CT檢查的價值體現(xiàn)在縮短轉(zhuǎn)移灶從出現(xiàn)到被發(fā)現(xiàn)的時間，發(fā)現(xiàn)體積小、數(shù)目少、可切除的轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示早期CT檢查組與非早期CT檢查組發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和轉(zhuǎn)移灶最長徑無統(tǒng)計學(xué)差異，但早期CT檢查組發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶長徑和小于非早期CT檢查組。然而，無論總體還是Ⅲ期患者，兩組的轉(zhuǎn)移灶可切除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示術(shù)后6個月內(nèi)行CT檢查并不能發(fā)現(xiàn)更多適合手術(shù)切除的患者。這是因為轉(zhuǎn)移灶的大小并不是決定能否手術(shù)切除的唯一因素，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目也非常關(guān)鍵；另一方面，目前應(yīng)用轉(zhuǎn)化治療可縮小轉(zhuǎn)移灶的體積，使一些原本不可切除的轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除，所以轉(zhuǎn)移灶大小對能否手術(shù)的影響力已經(jīng)減弱。反而在臨床上，很多時候轉(zhuǎn)移灶太多才是不能切除或不能徹底切除的原因。一個10 cm大的肝轉(zhuǎn)移的治療效果顯然好于10個1 cm大的肝轉(zhuǎn)移灶，大的單發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤多呈局部膨脹性生長，而散發(fā)、廣布的轉(zhuǎn)移則可能提示轉(zhuǎn)移灶多點起源，預(yù)后較差。

生存方面，早期行CT檢查并未能使患者獲益，反而在K-M生存曲線上有劣于非早期CT檢查組的趨勢。這種生存上的劣勢和早期CT檢查組的患者組成有一定關(guān)系，因為早期CT組第一次CT檢查前有癥狀、CEA升高的患者比例顯著高于非早期CT組，而這兩點恰恰和差的預(yù)后相關(guān)，是影響患者生存的混雜因素。這點也質(zhì)疑早期CT檢查，尤其是對預(yù)后較好人群（比如Ⅱ期患者）的必要性。

本研究49例患者4年總生存僅為14.3%（7/49），且術(shù)后早期CT檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的10例患者中，僅1例肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)后長期無瘤生存，其余患者均在補救治療后出現(xiàn)腫瘤的進展，這說明早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。對此可能有多種原因：（1）早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移本身就是結(jié)直腸癌肝/肺轉(zhuǎn)移預(yù)后差的一個因素。既往關(guān)于肝轉(zhuǎn)移瘤切除的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后相對較差[25]。（2）術(shù)后6個月正處于患者術(shù)后化療的過程中，在術(shù)后輔助化療過程中出現(xiàn)腫瘤進展也是腫瘤生物學(xué)行為較差的一個表現(xiàn)。（3）在較短的時間內(nèi)接受兩次手術(shù)，手術(shù)對患者造成的損害（麻醉、手術(shù)并發(fā)癥、身體機能的下降）也可能影響患者的預(yù)后。（4）本研究所收集患者中，大部分在術(shù)前2周內(nèi)接受了CT檢查，短時間內(nèi)多次CT檢查造成的射線暴露可能會對患者的生存造成一定影響，并可能增加二次腫瘤的發(fā)生。以上不利因素可能會抵消6個月內(nèi)行CT檢查早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移帶來的獲益。

結(jié)合本研究結(jié)果，筆者對Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后隨訪提出如下建議：（1）無陽性癥狀、體征，CEA無升高患者（尤其是Ⅱ期）術(shù)后6個月內(nèi)無需CT/磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查；（2）有陽性癥狀、體征，CEA持續(xù)升高患者，可先接受低強度的檢查（如B超等），如果有陽性發(fā)現(xiàn)，再行胸腹CT/MRI或者正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）檢查。另外，本研究也存在其局限性：（1）本研究是在單一中心所做的回顧性研究，由于接診醫(yī)師的治療理念不同，不是所有患者都在同一規(guī)律的時間接受同一CT機的檢查；（2）患者圍手術(shù)期的（新）輔助放化療策略不統(tǒng)一；（3）患者轉(zhuǎn)移灶能否補救手術(shù)，不同接診醫(yī)師可能會有不同的判斷，會導(dǎo)致治療策略的不同，轉(zhuǎn)移灶的可切除率也差別較大；（4）病例組成的不均衡可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。因此，今后需要更多病例數(shù)的前瞻性、隨機、對照研究來印證本研究結(jié)果。

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