廖祺 黃一 徐雪

摘 要：在老年男性中前列腺癌發(fā)病率日益增高，晚期骨轉(zhuǎn)移可產(chǎn)生頑固性骨痛，嚴(yán)重影響治療效果和患者生活質(zhì)量。對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛管理需要從抗腫瘤治療和鎮(zhèn)痛治療兩方面入手，并防止長期治療過程中的并發(fā)癥，全程給予心理治療。本文從前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療入手，對疼痛管理現(xiàn)狀作一綜述。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；疼痛

中圖分類號：R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.017

文章編號：1006-1959（2018）06-0051-04

Pain Management of Bone Metastasis in Prostate Cancer

LIAO Qi1，HUANG Yi2，XU Xue3

（1.Department of Anesthesiology，Daping Hospital，Military Medical University of the Army，Chongqing 400042，China；

2.Department of Medical Service，the 234th Hospital of PLA，Chongqing 400020，China；

3.Jiangbei Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 400020，China）

Abstract：The incidence of prostate cancer is increasing in elderly men，and late bone metastases can produce stubborn bone pain， severely affecting the efficacy of treatment and the quality of life of patients.The management of pain in patients with prostate cancer and bone metastasis needs to start with anti-tumor therapy and analgesic treatment，and prevent complications in the long-term treatment process，giving psychological treatment throughout the process.This article starts with the treatment of bone metastases in prostate cancer and reviews the current status of pain management.

Key words：Prostate cancer；Bone metastasis；Pain

前列腺癌（prostate cancer）是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈年輕化和逐年增高的趨勢，已位居男性惡性腫瘤死亡率的第2位[1-3]。前列腺癌發(fā)病隱匿，大部分以骨痛為首發(fā)癥狀，隨后確診前列腺癌。在確診患者中約65%～75%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；年齡≥70歲的患者中骨轉(zhuǎn)移超過70%[4]。一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，患者將面臨頑固性骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件[2，5]。在現(xiàn)有的醫(yī)療條件下，由于多數(shù)患者可在較長時(shí)間內(nèi)帶瘤生存，骨痛將成為一種長期癥狀嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并可能危及生命。如何控制骨轉(zhuǎn)移疼痛是患者和臨床關(guān)注的重點(diǎn)，本文就前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的疼痛管理概述如下。

1前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制和病理特點(diǎn)

前列腺癌是唯一最先發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的實(shí)體腫瘤，其發(fā)生隱匿，癥狀易與良性前列腺增生相混淆。腫瘤細(xì)胞向骨組織浸潤和轉(zhuǎn)移是一系列復(fù)雜而有序的過程，其確切機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為Paget的“種子和土壤”學(xué)說即前列腺癌與骨的相互作用是這一機(jī)制的核心[6]。在前列腺與低位腰椎之間存在著“Batson靜脈叢”，癌細(xì)胞經(jīng)此靜脈叢可直接進(jìn)入椎體、肋骨以及骨骼其他部位。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨性轉(zhuǎn)移為主，但是即便為成骨性轉(zhuǎn)移，也是以破骨細(xì)胞激活為先決條件。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織后，在眾多細(xì)胞因子作用下激活破骨細(xì)胞活性，通過溶骨性破壞在骨表面形成位點(diǎn)，破壞正常骨組織中成骨/破骨細(xì)胞平衡，最終導(dǎo)致成骨性骨轉(zhuǎn)移[4]。腫瘤對骨膜的侵犯，骨骼的溶解破壞，以及大量釋放的炎癥介質(zhì)都會引起強(qiáng)烈的頑固性骨痛甚至骨折，嚴(yán)重影響患者生理心理健康，是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、自理能力缺失，甚至致死的主要因素。

2疼痛管理方法

目前絕大多數(shù)指南都認(rèn)為出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)避免局部治療，建議選擇全身系統(tǒng)治療，可最大限度延緩轉(zhuǎn)移和減輕骨痛，提高生存率。骨痛的治療需要鎮(zhèn)痛治療和抗腫瘤治療同步進(jìn)行，在控制疼痛的基礎(chǔ)上減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，并積極應(yīng)對各種并發(fā)癥。同時(shí)輔以必要的心理社會支持。

2.1鎮(zhèn)痛治療

2.1.1三階梯藥物鎮(zhèn)痛 臨床疼痛治療一般采用三階梯止痛法口服給藥[5，7]。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移來勢洶洶，一般呈現(xiàn)為重度疼痛，阿司匹林、布洛芬等非甾體類藥物難以有效鎮(zhèn)痛。非阿片類中樞性止痛藥使用廣泛，典型代表如曲馬多，但副作用較大。氟吡汀是一種新型非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥物，研究報(bào)道具有肌肉松弛和神經(jīng)保護(hù)作用。麻醉性止痛藥（如嗎啡、杜冷丁、可待因等）通過激動阿片受體產(chǎn)生強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用，單獨(dú)使用或與非甾體類藥物、非阿片類中樞性止痛藥物聯(lián)合應(yīng)用能使大多數(shù)患者的癌痛獲得滿意緩解，但易產(chǎn)生藥物耐受性和依賴性。臨床用藥需要根據(jù)患者具體情況隨時(shí)調(diào)整用藥類型和劑量。

2.1.2椎管內(nèi)給藥鎮(zhèn)痛 椎管內(nèi)給藥適用于口服嗎啡或其他全身途徑給藥鎮(zhèn)痛效果差或發(fā)生嚴(yán)重的全身用藥不良反應(yīng)的患者。研究證實(shí)，患者接受椎管內(nèi)注射嗎啡治療后，疼痛指數(shù)從10降到3.5，生活質(zhì)量得到大大提高。盡管椎管內(nèi)給藥最近幾年技術(shù)上并沒有大的進(jìn)步，但新型的非阿片類鎮(zhèn)痛藥來考諾肽毒性小，更有利于患者接受治療[8]。在此基礎(chǔ)上發(fā)展出更人性化的患者硬膜外自控鎮(zhèn)痛技術(shù)，使用鎮(zhèn)痛泵將小劑量阿片類藥物或低濃度局麻藥配伍以均勻一致的速度注入硬膜外腔。此自控鎮(zhèn)痛技術(shù)能更好地控制疼痛，且方便在家庭中使用[9]。

2.2抗腫瘤治療 阻遏腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，就是從源頭上控制疼痛的發(fā)生發(fā)展。根據(jù)治療方向不同又可分為針對原發(fā)腫瘤的治療和針對轉(zhuǎn)移灶的治療。目前采用的主要治療方法如下。

2.2.1內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療雖已歷經(jīng)近80年，仍被推薦為中晚期前列腺癌的一線治療方法，廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療，能明顯延長患者的腫瘤無進(jìn)展生存期及總生存期，有效緩解腫瘤所致癥狀[4，10，11]。其理論依據(jù)是大部分前列腺癌生長依賴于雄性激素。雄激素的作用途徑主要是下丘腦-腺垂體-睪丸（腎上腺）和前列腺的癌細(xì)胞四個(gè)階段，在任何一階段阻止雄激素分泌或與其受體結(jié)合均可作為內(nèi)分泌治療的目標(biāo)。目前主要采用雙側(cè)睪丸切除的手術(shù)去勢，或促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物的藥物去勢；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合抗雄激素藥物，可達(dá)到最大限度雄激素阻斷治療（亦稱：全雄激素阻斷）。醋酸戈舍瑞林（GnRHA）緩釋植入劑是一種LHRH類似物促進(jìn)劑，可使血清睪酮降至去勢水平，且作用持續(xù)較久，為目前藥物去勢的臨床常用藥。現(xiàn)有醋酸戈舍瑞林10.8 mg劑型可每12周注射1次，較之前每4周注射1次的3.6 mg劑型作用持久，相對減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。比卡魯胺和氟他胺是臨床常用的抗雄激素藥物，與LHRH類似物或外科睪丸切除術(shù)同時(shí)開始治療。當(dāng)患者病情轉(zhuǎn)為難治型/激素抵抗型前列腺癌時(shí)，可更換藥物如阿比特龍或恩扎魯胺。采用藥物去勢治療時(shí)，目前還推崇一種間歇內(nèi)分泌治療方法[12，13]，其治療理念基于間斷抑制雄激素后，存活的癌細(xì)胞得到雄激素補(bǔ)充后可正常分化，并恢復(fù)細(xì)胞的凋亡能力，從而延長癌細(xì)胞進(jìn)展到激素非依賴的時(shí)間。間歇內(nèi)分泌治療的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量，可能有生存優(yōu)勢，以及降低治療成本；但其治療模式、停止治療標(biāo)準(zhǔn)、重新開始治療標(biāo)準(zhǔn)、潛在風(fēng)險(xiǎn)等目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和臨床研究定論。

2.2.2雙膦酸鹽類藥物治療 雙膦酸鹽類是與骨細(xì)胞具有高度親和力的焦磷酸鹽類似物。最近發(fā)布的2010年《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識》中指出，一旦確診惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，即建議開始雙膦酸鹽治療。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽藥物，是目前抑制骨轉(zhuǎn)移和抗骨吸收作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽類藥物[4，7，14-17]，被美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）推薦為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的一線藥物。唑來膦酸可以直接阻擋破骨細(xì)胞對骨的破壞，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)，抑制破骨細(xì)胞合成并釋放前列腺素等疼痛和炎性介質(zhì)。唑來膦酸聯(lián)合內(nèi)分泌治療、化療、放療等可產(chǎn)生協(xié)同治療作用，而不良反應(yīng)無明顯差異。

2.2.3手術(shù)治療 根治性前列腺癌切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是最常用的前列腺癌術(shù)式，主要用于高危局限性晚期前列腺癌患者，對于晚期發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的老年患者而言并不適用。然而在前述去勢治療中，睪丸切除術(shù)仍是行之有效的治療方法。針對有骨轉(zhuǎn)移尤其伴有椎體塌陷的患者，骨腫瘤切除術(shù)、椎體成形術(shù)、內(nèi)固定等局部治療可以起到減少腫瘤負(fù)荷、強(qiáng)化固定骨骼、緩解疼痛、提高生活質(zhì)量等作用，不失為臨床可選擇的治療方法之一。研究報(bào)道，骨水泥成形術(shù)聯(lián)合射頻消融治療骨轉(zhuǎn)移疼痛療效較好，同時(shí)骨水泥的注入可以穩(wěn)定微小病理性骨折。骨水泥聚合時(shí)產(chǎn)生的熱量可以阻斷痛覺傳遞，也有助于減輕疼痛[2，5]。

2.2.4化療 約有30%的晚期前列腺癌對內(nèi)分泌治療不敏感，而且激素敏感型前列腺癌患者經(jīng)12～18個(gè)月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐挚剐颓傲邢侔?。上世紀(jì)90年代中期以前的研究認(rèn)為，化療對前列腺癌患者無益處；但之后的研究發(fā)現(xiàn)化療藥物在改善骨密度和抑制轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞增殖等方面有一定作用，行化療的激素抵抗型前列腺癌患者前列腺素特異性抗原（PSA）水平明顯降低[2，5，10]。對于激素抵抗性患者，可采用以多西紫杉醇為主的一線化療方案。目前常用的化療藥物有多西他賽、米托蒽醌等，可與順鉑、潑尼松、長春新堿、VP16等聯(lián)合應(yīng)用，能減輕晚期激素抵抗性患者的疼痛?；熗ǔＥc同位素治療聯(lián)合應(yīng)用。

2.2.5放療 放療可分為外照射放療（EBRT）和近距放療[5，10]，但近距放療不適用于晚期骨轉(zhuǎn)移（包括短暫插植治療和永久性粒子種植）。外照射放療可緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥的使用和病理性骨折的發(fā)生，同時(shí)對減輕腫瘤對脊髓的壓迫等有明顯的療效。有關(guān)骨轉(zhuǎn)移放射鎮(zhèn)痛的最佳照射劑量、分割方式文獻(xiàn)報(bào)道亦有較大分歧，目前無經(jīng)典的劑量-時(shí)間分割模式。數(shù)據(jù)圖像引導(dǎo)立體定向放射治療（SBRT）是一項(xiàng)新興的技術(shù)，能更好地控制椎體轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛和該部位的腫瘤，但仍需要更多的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。如果病灶多發(fā)、患者預(yù)期生存時(shí)間較短，也可以采用半身照射（HBI）。HBI照射效果比局部分次好，疼痛復(fù)發(fā)少。但HBI有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、放射性肺炎綜合征、低熱等不良反應(yīng)，故而限制了其在臨床上的廣泛使用。

放射性核素（或同位素）治療是利用親骨性放射性藥物進(jìn)行體內(nèi)輻射治療。2014版歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）指南建議：對于骨轉(zhuǎn)移性疼痛，應(yīng)早期行姑息治療，包括同位素治療。該方法是將親骨的同位素經(jīng)靜脈注入體內(nèi)，使其絕大部分與轉(zhuǎn)移灶的骨組織結(jié)合，并發(fā)射低能量的射線而起到治療的作用。進(jìn)行放射性核素治療可有效緩解疼痛癥狀、減少止痛劑使用量。臨床上常用的放射性核素有Sr-89，Sm-153，Ra-223等。由于具有較高的粒子射線能量，Sr-89血液毒性較其他放射性藥物高。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明Sr-89和Sm-153對于有癥狀的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌而言可有效控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛，且這兩種核素是僅有的通過FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗型前列腺癌的放射性核素。Ra-223是第一個(gè)被證明在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中具有生存優(yōu)勢的放射性核素，與其他核素相比在骨髓毒性方面有重大優(yōu)勢。近期研究發(fā)現(xiàn)，放射性核素與其他藥物聯(lián)合使用（如Sm-153聯(lián)合紫杉醇或唑來膦酸等）具有良好耐受性，可顯著改善骨痛癥狀并有望增加總生存期[2，5]。

2.2.6其他 西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移副作用大，聯(lián)合中醫(yī)藥治療可能有增強(qiáng)抗腫瘤、控制疼痛、減少不良反應(yīng)的作用，同時(shí)副作用較輕、安全性高、價(jià)格低廉[18，19]。中醫(yī)認(rèn)為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者多腎陽虛衰、其為本，久病多瘀、其為標(biāo)，當(dāng)以溫陽散寒、化瘀止痛為法。有研究報(bào)道全雄激素阻斷配合復(fù)方苦參注射液可有效控制中晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者癌性疼痛；也有自制溫腎活血湯劑治療發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于常規(guī)口服鎮(zhèn)痛藥。此外還有蜂針配合中藥治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的報(bào)道，認(rèn)為蜂針中所含的蜂毒對癌細(xì)胞可能存在直接殺傷作用，能極大緩解轉(zhuǎn)移區(qū)域疼痛[20]。近來人參皂苷Rh2、Rg3也備受推崇，認(rèn)為其可以增強(qiáng)免疫力，與化療藥物聯(lián)用更能加強(qiáng)抑制癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移的效果[21，22]。免疫治療方面，Denosumab具有比唑來膦酸更好的增加骨質(zhì)、減少骨相關(guān)事件，延緩疼痛惡化的作用[2]。此外，隨著對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的了解和不斷深入，一些研發(fā)中的新藥或許能在未來更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛[5]。

2.3并發(fā)癥的預(yù)防和處理 在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛管理中，同時(shí)要加強(qiáng)預(yù)防和治療各種并發(fā)癥，以免加重患者不適和痛苦[2，10]。多數(shù)患者在住院治療后可能轉(zhuǎn)為長期門診治療，或者在間歇治療期只有簡單的家庭護(hù)理，需要長期隨訪關(guān)注病情發(fā)展，以免延誤治療。內(nèi)分泌治療降低了血中睪酮及雌二醇水平，進(jìn)而影響骨代謝導(dǎo)致骨質(zhì)丟失、骨密度降低；加之許多老年前列腺癌患者已有骨質(zhì)疏松，這使得骨相關(guān)事件發(fā)生率較高。因此，除骨痛外，尚要積極預(yù)防和應(yīng)對高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等。所有的治療用藥都有不同程度毒副作用，如肝腎功能損害，對心血管系統(tǒng)的影響等；放化療亦可產(chǎn)生骨髓抑制等，均需要在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測和防治，如加用護(hù)肝藥物，采取充分水化措施以降低腎毒性等。骨轉(zhuǎn)移患者本身活動受限，若大量服用鎮(zhèn)痛藥可引起頑固便秘，應(yīng)即時(shí)調(diào)整鎮(zhèn)痛藥用量，必要時(shí)采用導(dǎo)瀉劑和針灸法來解除便秘帶來的痛苦。開展健康宣教，指導(dǎo)患者的日常飲食和生活方式。建議每天常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，能自主活動的患者提倡適度運(yùn)動。對于臥床患者需被動活動時(shí)，需要避免用力不當(dāng)導(dǎo)致病理性骨折。

3心理治療和社會支持

老年前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者因?yàn)轭B固性骨痛、運(yùn)動功能受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；長期的診療過程中出現(xiàn)的各種并發(fā)癥，對疾病的巨大恐懼感和強(qiáng)烈骨痛引起的瀕死感，巨大的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，都會導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮和抑郁。這些都對治療與康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響，并可能加速疾病的發(fā)展。針對腫瘤和骨痛本身雖有各種治療和止痛方法，但針對患者心理方面的治療仍是空白。無論是焦慮還是抑郁，均使患者對軀體自身的輕微變化非常敏感，并可能成為詢問時(shí)患者訴說的主要癥狀。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)及時(shí)對患者進(jìn)行心理狀態(tài)分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的不良心理狀態(tài)，制訂合理的心理護(hù)理計(jì)劃，并及時(shí)實(shí)施；使患者增強(qiáng)心理調(diào)節(jié)能力，樹立與疾病作斗爭的信心，盡快擺脫抑郁、焦慮情緒[23，24]。對患者的照護(hù)應(yīng)從醫(yī)院延伸到社區(qū)和家庭，在這方面至今缺乏治療和護(hù)理的系統(tǒng)性和延續(xù)性。社區(qū)應(yīng)加大對患者的關(guān)愛，有醫(yī)護(hù)人士提供專業(yè)咨詢和醫(yī)療援助；并組織病友會之類活動，提倡和鼓勵(lì)患者之間的交流互助，幫助患者及其家庭解決實(shí)際困難。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛管理是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要臨床乃至社區(qū)多學(xué)科醫(yī)師和護(hù)理人員的協(xié)同合作，結(jié)合多種治療方式和鎮(zhèn)痛方式，并全程給予人文關(guān)懷和心理治療?，F(xiàn)在前列腺癌的治療手段日益先進(jìn)，在較長的帶瘤生存期內(nèi)骨痛將成為一種慢性疼痛，極大影響著患者的身心健康。如何更好地減輕前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的痛苦，提高生活質(zhì)量，將會成為臨床治療和社區(qū)照護(hù)、家庭護(hù)理更加關(guān)注的重點(diǎn)問題。

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收稿日期：2017-11-8；修回日期：2017-11-9

編輯/楊倩