王俊男，閆楓尚，徐拯，熊睿，胡薇，盛湲，李恒宇

（海軍軍醫(yī)大學(xué) 1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 2.科研學(xué)術(shù)處，上海 200433；海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院 3.外科規(guī)培基地 4.甲乳外科，上海 200433）

作為一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的惡性腫瘤[1]，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的惡性程度較高，患者往往預(yù)后不良[2-3]。其整體發(fā)病率不到甲狀腺癌總數(shù)的3.0%～10.0%，但卻占總體甲狀腺癌病死率的13.4%[4-5]。相對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌，MTC易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況難以評(píng)價(jià)[6]。SEER（surveillance epidemiology and end results）數(shù)據(jù)庫(kù)全稱為美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)詳細(xì)記錄了美國(guó)部分州縣1973年以來(lái)上百萬(wàn)例患者的發(fā)病、治療、病理及預(yù)后等信息[7]。本研究提取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)2010—2014年病理診斷為MTC的成年病例，探討不同臨床病理因素的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，以指導(dǎo)臨床預(yù)后判斷和治療決策。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)SEER Stat軟件（version 8.3.4）搜集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010—2014年病理明確診斷為MTC的患者。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 診斷年齡≥18歲；⑵ 確診年份為2010—2014年；⑶ 病理診斷為MTC。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 多源性腫瘤；⑵ 腫瘤類型、分化程度及分期不完整；⑶ 隨訪信息不完整；⑶ 30 d內(nèi)死亡的病例。篩選收集得到具有符合標(biāo)準(zhǔn)的MTC患者共602例，采用第7版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)對(duì)病例進(jìn)行分期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò) SEER Stat 8.3.4軟件獲取數(shù)據(jù)庫(kù)資料，應(yīng)用Excel 2016軟件對(duì)資料進(jìn)行整理并通過(guò)SPSS 21.0軟件及X-tile軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，生存率比較采用Log-rank法，其中對(duì)于連續(xù)性變量的分析，需通過(guò)X-tile軟件獲得最佳截?cái)嘀担↘aplan-Meier曲線法）后進(jìn)行。將單因素分析有意義的變量引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，得出影響MTC預(yù)后的獨(dú)立因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 預(yù)后影響因素的單變量分析

研究所納入602例患者的中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月，平均生存時(shí)間為（54.914±1.209）個(gè)月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。對(duì)各臨床病理因素做單因素生存分析（Logrank檢驗(yàn)）顯示：診斷年齡（χ2=33.232，P＜0.001）、性別（χ2=4.030，P＜0.045）、原發(fā)灶大小（χ2=37.060，P＜0.001）、病灶數(shù)目（χ2=6.786，P=0.009）、臨床分期（χ2=116.467，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤（χ2=72.482，P＜0.001）、區(qū)域淋巴結(jié)（χ2=14.803，P＜0.001）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（χ2=94.976，P＜0.001）、手術(shù)情況（χ2=80.536，P＜0.001）及檢出淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)（χ2=18.700，P＜0.001）與患者生存時(shí)間有關(guān)（表1）（圖1）。而人種、原發(fā)灶部位及淋巴結(jié)清掃情況與預(yù)后無(wú)關(guān)（均P＞0.05）（表1）。經(jīng)檢驗(yàn)，分析診斷年齡與生存時(shí)間關(guān)系的最佳截?cái)嘀禐?4歲和73歲（作為三分類變量分組）；原發(fā)灶大小的最佳截?cái)嘀禐?3 mm（作為二分類變量分組）；檢出陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)的最佳截?cái)嘀禐?個(gè)（作為二分類變量分組）。

對(duì)于各臨床分期患者進(jìn)行組內(nèi)比較，發(fā)現(xiàn)I、II、III期患者間的生存情況比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ivs.II：P=0.107；IIvs.III：P=0.995；Ivs.III：P=0.171）。I、II期與IVA、IVB、IVC期分別比較，前者生存情況差異優(yōu)于后者（均P＜0.05）。而III期患者生存情況與IVA期近似（P=0.099），并明顯優(yōu)于IVB期（P=0.003），IVC期（P＜0.001）。IVA期患者生存情況與IVB期近似（P=0.076），而明顯優(yōu)于IVC期（P＜0.001）。根據(jù)行全切及非全切的手術(shù)方式，將進(jìn)行手術(shù)治療的590例患者 分為兩組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示全切術(shù)后與非全切術(shù)后的生存情況并無(wú)差異（χ2=0.010，P=0.920）。

2.2 預(yù)后影響因素的多變量分析

將上述單變量分析有意義的變量引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量分析（臨床分期未引入，因與TNM因素效應(yīng)重疊）。結(jié)果顯示：診斷年齡（HR=2.777，95%CI=1.800～4.285，P＜0.001）、原發(fā)腫瘤分期（HR=1.675，95%CI=1.289～2.176，P＜0.001）、及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（HR=5.401，95%CI=2.720～10.725，P＜0.001）是影響MTC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 影響MTC患者生存率因素的單變量分析Table 1 Univariate analysis of factors for survival rate of the MTC patients

圖1 不同臨床病理因素MTC患者的生存曲線圖 A：診斷年齡；B：性別；C：原發(fā)灶大??；D：病灶數(shù)目（單發(fā) or 多發(fā)）；E：臨床分期；F：原發(fā)腫瘤分期；G：區(qū)域淋巴結(jié)受累；H：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；I：手術(shù)情況；J：檢出淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)Figure 1 Survival curves of MTC patients with diff erent clinicopathologic factors A: Age at diagnosis; B: Gender; C: Size of primary tumor; D: Number of lesions; E: Clinical stages; F: Primary tumor stage; G: Regional lymph node involvement; H: Distant metastasis;I: Surgical procedures; J: Number of positive lymph nodes

表2 影響MTC患者生存率因素的Cox回歸分析Table 2 Multivariate Cox analysis of factors for survival rate of MTC patients

3 討 論

作為相對(duì)少見的甲狀腺癌[8]，MTC早期可以發(fā)生淋巴結(jié)侵犯及器官轉(zhuǎn)移（包括肝、肺、骨、腦等），其預(yù)后較差[9-10]。近些年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的MTC遠(yuǎn)期生存率差異較大，高云飛等[11]報(bào)道1、3、5年的總生存率分別是97%、95%、94%。Modigliani等[12]報(bào)道的899例5年生存率為85.7%，而部分小樣本量的研究與上述結(jié)果差異較大[6,13-14]。

上述文獻(xiàn)已報(bào)道MTC的預(yù)后及影響因素，但大都局限于單中心、小樣本研究。美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的病例數(shù)據(jù)具有大樣本、多中心，信息詳盡，隨訪完善等特點(diǎn)，利用其中病例數(shù)據(jù)，可以對(duì)某些臨床問題進(jìn)行較為深入的分析。 本研究所得的MTC患者平均生存時(shí)間為（54.914±1.209）個(gè)月，1年生存率為96.9%，3年生存率為90.8%。結(jié)果與上述國(guó)外各報(bào)道結(jié)果相近，而生存情況略優(yōu)于國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道，提示我國(guó)MTC的診治可能與美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家尚有部分差距。

對(duì)于影響MTC預(yù)后的因素，目前國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果不盡相同。Dequanter等[15]認(rèn)為TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后血清降鈣素值持續(xù)升高對(duì)MTC的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。法國(guó)的一項(xiàng)研究[12]表明臨床分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度及年齡是MTC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)研究[16]顯示原發(fā)灶較大、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有頑固性腹瀉及有家族史的患者的生存時(shí)間明顯縮短，存活率顯著下降。

本研究結(jié)果顯示：診斷年齡、原發(fā)腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及檢出淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)是影響MTC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡一直都被認(rèn)為是影響腫瘤預(yù)后的重要因素[17-18]。但與本研究結(jié)果不同的是，高云飛等[11,19]研究認(rèn)為從病死率基線看，年齡并不影響MTC的預(yù)后。上述研究得出陰性結(jié)果的可能原因?yàn)椋孩?對(duì)年齡進(jìn)行常規(guī)分組降低了統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，導(dǎo)致出現(xiàn)偏倚。根據(jù)Kaplan-Meier法探討年齡對(duì)腫瘤預(yù)后的影響，需要對(duì)年齡進(jìn)行分組，然后進(jìn)行高齡組和低齡組的預(yù)后比較。傳統(tǒng)方法可通過(guò)參考文獻(xiàn)或指南共識(shí)選取截?cái)嘀担M(jìn)行常規(guī)分組，但這種方法較為主觀，且可能降低了檢驗(yàn)出“差別”的機(jī)會(huì)。⑵ 樣本量較小，檢驗(yàn)效能不足。上述兩項(xiàng)研究的樣本量分別為120例和118例。樣本量較少制約分析結(jié)果的可信程度。為解決上述問題，盡量避免偏倚，本研究納入較大的樣本量（602例），并通過(guò)X-tile軟件進(jìn)行年齡的“細(xì)分”檢驗(yàn)，生成曲線判斷年齡因素影響預(yù)后的最佳截?cái)嘀禐?4歲和73歲（作為三分類變量分組）。據(jù)此得出年齡（低危組18～53歲，中危組54～72歲，高危組≥73歲）是影響MTC預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)臨床診療并提示進(jìn)一步研究中對(duì)年齡截?cái)嘀档倪x擇。臨床分期和TNM具體分期與MTC的預(yù)后密切相關(guān)[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著臨床分期的增加，MTC患者的總體生存率呈逐漸降低的趨勢(shì)，但鄰近分期之間幾無(wú)差別。提示目前的分期方式基本滿足臨床的預(yù)后判斷需求，但仍需繼續(xù)改進(jìn)。本研究中原發(fā)腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為影響MTC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而區(qū)域淋巴結(jié)受累在單因素分析中影響預(yù)后，在多因素分析中不影響預(yù)后。顯示出這兩個(gè)因素對(duì)于患者預(yù)后有著更為重要的影響。

對(duì)于MTC合理手術(shù)治療是目前首選且惟一可治愈的方法[1,22-25]。本研究對(duì)手術(shù)情況對(duì)預(yù)后的影響進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)手術(shù)與否的生存率差異極大，進(jìn)一步證實(shí)此觀點(diǎn)。對(duì)于不同手術(shù)方式進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MTC全切術(shù)后與非全切術(shù)后的生存情況并無(wú)差異。這一結(jié)論一方面提示非全切術(shù)式在減少損傷的同時(shí)可能并未降低生存率，另一方面限于本研究所隨訪時(shí)間較短，生存差異可能并未完全體現(xiàn)。另外，本研究中性別、原發(fā)灶大小及病灶數(shù)目均在單因素分析中影響預(yù)后，而在多因素分析無(wú)影響。這可能與因素之間的交叉影響（原發(fā)灶大小、病灶數(shù)目與原發(fā)腫瘤有交叉）及潛在的檢驗(yàn)偏倚（性別間的差異并不絕對(duì)，P值與0.05極為接近）所致。

本研究較為詳細(xì)全面地分析了不同臨床病理因素對(duì)MTC患者預(yù)后情況的影響。研究局限性在于：⑴ SEER數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)部分重要生化檢驗(yàn)指標(biāo)的情況未予以說(shuō)明。降鈣素水平作為評(píng)價(jià)MTC臨床效果和預(yù)后情況的重要指標(biāo)應(yīng)在進(jìn)一步研究中充分收集納入；⑵ 對(duì)于2010至2014年診斷的MTC病例，目前隨訪更新至2014年12月，更遠(yuǎn)期的預(yù)后尚不能評(píng)價(jià)。對(duì)此本課題組將持續(xù)追蹤分析并更新研究。

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