朱偉年,徐亞平

(1.浙江省長興中醫(yī)院超聲科；2.婦產(chǎn)科，浙江 長興 313100)

卵巢癌是臨床上較為常見婦科惡性腫瘤之一，其在我國發(fā)病率及致死率呈明顯的上升趨勢。卵巢癌早期因病變較為隱匿，不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)后已經(jīng)處于晚期[1]。目前初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療是治療卵巢癌的主要方法。晚期卵巢癌患者常見的并發(fā)癥有癌性腹水。研究發(fā)現(xiàn)，腹水量增加與癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)，分化程度、臨床分期以及腹膜受累均會(huì)導(dǎo)致腹水量增加[2-3]。但腹水量與卵巢癌治療預(yù)后的關(guān)系尤其是長期生存的關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究旨在探討腹水量對(duì)卵巢癌患者經(jīng)初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療后的生存情況，以期為臨床資料卵巢癌提供依據(jù)。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2010年1月至2012年10月在浙江省長興中醫(yī)院接受治療的卵巢癌患者134例，國際婦產(chǎn)科協(xié)議(the international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為Ⅱ期及以上，所有患者均接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及術(shù)后采用全身經(jīng)脈聯(lián)合化療治療。入選對(duì)象年齡35～70歲，平均(47.26±6.98)歲；分化程度：低分化(G3)77例，中分化(38例)，高分化19例；病理類型：漿液性癌71例，黏液性癌19例，腺癌24例，透明細(xì)胞癌20例；FIGO分期：Ⅱ期13例，Ⅲa/b期48例，Ⅲc期64例，Ⅳ期9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織及臨床檢驗(yàn)確診為Ⅱ期及以上卵巢癌且單純手術(shù)無法完全切除病灶組織；②為原發(fā)性卵巢癌，為初次接受治療；③無其他腫瘤病史或者并發(fā)的惡性腫瘤，未經(jīng)放化療治療；④未出現(xiàn)心、腦、肝、腎等重要器官病變或者功能障礙；⑤無血液系統(tǒng)疾病或者代謝紊亂綜合征；⑥能耐受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及后續(xù)化療；⑦臨床統(tǒng)計(jì)資料完整且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性卵巢癌，年齡在70歲以上者；②合并有其他腫瘤、心腦血管疾病等；③患者不能耐受手術(shù)治療；④臨床資料不完整或者失訪。

1.2治療方法

所有患者均為首次接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，術(shù)中留取腹腔沖洗液，手術(shù)切除范圍主要有全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、盆腹腔腫瘤病灶同時(shí)切除盆腔以及腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)，對(duì)于黏液性卵巢癌同時(shí)需要將闌尾切除。術(shù)后根據(jù)患者臨床高危因素接受全身靜脈化療6～8個(gè)療程，每次化療的時(shí)間間隔為21～28d。所有患者均與術(shù)后2周后行化療方案，采用卵巢癌一線化療方案。針對(duì)不同患者化療方案不同：主要有TC(紫杉醇175mg/m2+卡鉑300mg/m2)靜脈化療，TC+TP(紫杉醇175mg/m2+順鉑70mg/m2)腹腔靜脈聯(lián)合化療、DC(多西他賽35mg/m2靜滴1、8d聯(lián)合卡鉑300mg/m2靜滴第2～4d)靜脈化療方案、PC(順鉑70mg/m2+環(huán)磷酰胺40mg/m2)靜脈化療。

1.3資料收集

主要收集患者臨床資料有：年齡、分化程度、FIGO分期、病理類型、殘留病灶(完全切除或者R0、殘留病灶<1cm、殘留病灶≥1cm)、原發(fā)癌直徑大小(<5cm、5～10cm以及≥10cm)。

1.4腹水量檢測

腹水量以術(shù)中吸凈的全部腹水量作為計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。所有入選對(duì)象均在術(shù)前取仰臥位，腹腔穿刺成功后將軟管置于腹腔內(nèi)，抽取腹水，而后行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。因正常人體內(nèi)含有腹水在200mL以下，因此按照腹水量是否高于200mL分為按照腹水量有無分為低腹水組(A組)和高腹水組，入選的所有患者腹水量的中位數(shù)為1 003mL(范圍173～2 511mL)，高腹水組根據(jù)腹水量中位數(shù)1 003mL分為<1 003mL組(B組)和≥1 003mL組(C組)。

1.5療效評(píng)價(jià)

入選對(duì)象在治療結(jié)束后行體格腹盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)以及彩超檢查，同時(shí)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation crite-riain solid tumor，RECIST)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估：①腫瘤體積或者腹腔積液完全消失4周以上為完全緩解(complete response，CR)；②腫瘤體積縮小或者腹腔積液減少50%及以上且能夠持續(xù)4周以上者為部分緩解(partial response，PR)；③腫瘤體積或腹腔積液在治療結(jié)束后未出現(xiàn)任何變化則為穩(wěn)定(stable disease，SD)；④腫瘤體積變大護(hù)著腹腔積液增多，病情出現(xiàn)惡化則為進(jìn)展(progressive disease，PD)，治療以CR+PR為有效，其中治療后殘余病灶直徑在1cm以上則為減滅不滿意，<1cm則為減滅滿意。

1.6隨訪

定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采用電話以及門診等形式了解患者的病情，術(shù)后1年內(nèi)入選對(duì)象需要每月復(fù)查1次，術(shù)后2年內(nèi)按照每3個(gè)月復(fù)查1次，術(shù)后3年則每半年復(fù)查1次。隨訪時(shí)間為6個(gè)月～60個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。隨訪期間患者需要行婦科檢查、B超檢查以及血清腫瘤標(biāo)志物檢查等。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0數(shù)據(jù)處理軟件以及Excel 2010進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，率之間多重比較采用杜養(yǎng)志法，采用Kaplan-Meier分析患者生存情況，采用Long-rank test分析曲線的差異，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)卵巢癌治療后預(yù)后行多因素回歸分析，所有數(shù)據(jù)均以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1臨床資料比較

134例患者經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后經(jīng)全身經(jīng)脈化療治療后，CR患者31例，PR患者61例，SD患者33例，PD患者9例，CR+PR患者92例，治療的總有效率為68.66%。不同腹水量組在FIGO分期、分化程度、病理類型、殘留病灶、臨床療效患者比例方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)，見表1。C組年齡、FIGO分期、分化程度、病理類型、殘留病灶、臨床療效患者比例與A組、B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.289～18.927，均P<0.05)，B組FIGO分期、分化程度、殘留病灶及臨床療效患者比例與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別17.335、9.467、7.921、8.775，均P<0.05)。

表1不同腹水量組臨床資料比較n(%)

Table 1 Comparison of clinical data among groups with different amount of ascitesn(%)

Table 1 Comparison of clinical data among groups with different amount of ascitesn(%)

因素A組(n=51)B組(n=46)C組(n=37)χ2P年齡(歲)5.0780.058 <5035(68.63)22(47.83)17(45.94) ≥5016(31.37)24(52.17)20(54.06)FIGO分期33.7370.000 Ⅱ期9(17.65)3(6.53)1(2.70) Ⅲa/b期27(52.94)16(34.78)5(13.51) Ⅲc期14(27.45)26(56.52)24(64.87) Ⅳ期1(1.96)1(2.17)7(18.92)分化程度14.1680.007 高分化10(19.61)7(15.22)2(5.41) 中分化 21(41.18)11(23.91)6(16.22) 低分化20(39.21)28(60.87)29(78.37)病理類型16.5390.011 漿液性癌 21(41.18)29(63.04)21(56.76) 黏液性癌10(19.61)7(15.22)2(5.41) 腺癌15(29.41)5(10.87)4(10.81) 透明細(xì)胞癌5(9.80)5(10.87)10(27.02)

因素A組(n=51)B組(n=46)C組(n=37)χ2P殘留病灶15.3410.004 完全切除15(29.41)9(19.57)4(10.81) <1cm34(66.67)35(76.09)24(64.86) 未確定2(3.92)2(4.35)9(24.32)原發(fā)癌直徑大小(cm)7.6870.106 <517(33.33)11(23.91)5(13.51) 5～1031(60.79)29(63.04)24(64.87) ≥103(5.88)6(13.05)8(24.32)臨床療效11.2120.004 CR+PR 43(84.31)30(65.22)19(51.35) SD+PD 8(15.69)16(34.78)18(48.65)

2.2生存分析

2.2.1 5年總生存率分析

研究顯示，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度、殘留病灶、臨床療效及腹水量5年內(nèi)生存患者例數(shù)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。采用Kaplan-Meier法分析顯示，C組5年總生存率均顯著低于A組、B組(Log rankχ2值分別為16.198、7.272，均P<0.05)，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度、殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rankχ2值分別為20.143、8.091、11.865、7.998，均P<0.05)，見圖1。

表2不同腹水量組5年總生存率分析比較n(%)

Table 2 Comparison of 5-year overall survival rate among groups with different volume of ascitesn(%)

Table 2 Comparison of 5-year overall survival rate among groups with different volume of ascitesn(%)

因素 5年總生存率[n(%)] 生存死亡χ2*PFIGO分期18.4450.000 Ⅱ～Ⅲa/b期29(47.54)32(52.46) Ⅲc～Ⅳ期10(13.70)63(86.30)分化程度19.2650.000 高、中分化28(49.12)29(50.88) 低分化11(14.29)66(85.71)病理類型0.2270.973 漿液性癌 21(29.58)50(70.42) 黏液性癌6(31.58)13(68.42) 腺癌7(29.17)17(70.83) 透明細(xì)胞癌5(25.00)15(75.00)殘留病灶48.2570.000 完全切除23(82.14)5(17.86) 未完全切除#16(15.09)90(84.91)臨床療效14.2990.000 CR+PR36(39.13)56(60.87) SD+PD3(7.14)39(92.86)腹水量(mL)10.8840.004 <20022(43.14)29(56.86) 200～100 313(28.26)33(71.74) >100 34(10.81)33(89.19)

注：*卡方值為同一因素，生存/死亡例數(shù)在不同腹水量組之間的比較；#表示病灶殘留<1cm以及未確定患者。

圖1 Kaplan-Meier法分析不同腹水量5年總生存率的生存曲線

Fig.1 Survival curve of 5-year overall survival rate in groups with different volume of ascites by Kaplan-Meier analysis

2.2.2 5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率分析

研究顯示，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度、殘留病灶、臨床療效及腹水量5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存患者例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。采用Kaplan-Meier法分析顯示，C組5年疾病無進(jìn)展生存率與A、B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rankχ2值分別為11.198、5.272，均P<0.05)，不同F(xiàn)IGO分期、分化程度、殘留病灶及臨床療效5年總生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Log rankχ2值分別為10.143、12.091、13.885、8.912，均P<0.05)，見圖2。

表3不同腹水量組5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率分析比較n(%)

Table 3 Comparison of progression-free survival rate of patients with different amount of ascites in five yearsn(%)

因素5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率[n(%)]生存死亡χ2*PFIGO分期16.8540.000 Ⅱ～Ⅲa/b期20(47.54)41(52.46) Ⅲc～Ⅳ期4(13.70)69(86.30)分化程度9.5570.002 高、中分化17(49.12)40(50.88) 低分化7(14.29)70(85.71)殘留病灶30.6160.000 完全切除15(82.14)13(17.86) 未完全切除#9(15.09)97(84.91)臨床療效14.2990.000 CR+PR24(39.13)68(60.87) SD+PD0(7.14)42(92.86)腹水量(mL)8.7510.013 <20015(43.14)36(56.86) 200～1 0037(28.26)39(71.74) >1 0032(10.81)35(89.19)

注：*卡方值為同一因素，生存/死亡例數(shù)在不同腹水量組之間的比較；#表示病灶殘留<1cm以及未確定患者。

圖2 Kaplan-Meier法分析不同腹水量5年內(nèi)疾病無進(jìn)展生存率的生存曲線

Fig.2 Survival curve of progression-free survival within 5 years in groups with different volume of ascites by Kaplan-Meier analysis

2.3 Cox模型分析

以治療后患者5年生存情況(生存為1，死亡為0)為因變量，以臨床資料有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期(OR=2.994，95%CI：1.439～9.992，P=0.003)，分化程度(OR=2.341，95%CI：1.267～7.650，P=0.011)，臨床療效(OR=2.117，95%CI：1.140～6.771，P=0.009)，腹水量(OR=2.417，95%CI：1.232～8.414，P=0.007)為卵巢癌患者治療后5年生存率的影響因素。

3討論

3.1卵巢癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤之一，隨著環(huán)境在不斷變化以及生活、工作壓力等影像，近年來該病有逐漸上升的趨勢。由于卵巢位于盆腔較深部位，早期病變較為隱匿，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已經(jīng)處于晚期，喪失了較為有效的治療時(shí)機(jī)。目前，初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)隨后輔助以鉑類以及紫杉醇等藥物化療是治療晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前對(duì)于Ⅰ期卵巢癌患者多采用全面分期手術(shù)，而對(duì)于Ⅱ期及以上患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)具有較為理想的優(yōu)勢，需要指出的是本研究入選的13例Ⅱ期患者為已經(jīng)生育，分化程度為中度分化且愿意接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者，符合初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[4]，因此納入研究之中。通過本研究顯示，F(xiàn)IGO分期越大，患者預(yù)后效果越差，提示女性同胞需要定期到醫(yī)院體檢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情、及時(shí)治療，對(duì)于患者預(yù)后生存有重大意義。初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)殘留病灶的大小一直是被認(rèn)為與治療后復(fù)發(fā)以及術(shù)后采用輔助放化療治療的重要因素，尤其是晚期卵巢癌患者。以往研究報(bào)道指出，殘留直徑在2cm以下的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯低于2cm及以上的患者[5]，而目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)實(shí)踐指南已經(jīng)明確殘留病灶以1cm為界限，通過本研究發(fā)現(xiàn)134例卵巢癌患者有106例(79.10%)未能達(dá)到完全切除，其原因可能有以下幾個(gè)方面：①與患者FIGO分期有關(guān)，134例患者中有121例(90.30%)患者為Ⅲ期及以上患者，其中Ⅲc～Ⅳ期患者有73例(54.48%)，F(xiàn)IGO分期越大，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及浸潤深度風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；②患者低分化患者例數(shù)較多，有77例(57.46%)；③從病理類型角度來看，71例患者為漿液性卵巢癌、20例為透明細(xì)胞癌，而研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)漿液性卵巢癌和透明細(xì)胞癌患者預(yù)后差，其可能與其病灶邊緣切除難度大有關(guān)。

3.2腹水量與卵巢癌相關(guān)臨床特征因素的關(guān)系

正常人體內(nèi)腹腔有少量液體，對(duì)腸道起到潤滑的作用。但當(dāng)各種原因引起腹腔內(nèi)產(chǎn)生和吸收失衡，導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體超過一定后便出現(xiàn)腹水。腹水是卵巢癌常見的并發(fā)癥之一，尤其是Ⅲ、Ⅳ期患者[6]。研究顯示，腹水增加了卵巢癌上皮性癌的復(fù)發(fā)[7]，當(dāng)腹水量>1 000mL為卵巢上皮癌復(fù)發(fā)的重要因素[8]；另有研究發(fā)現(xiàn)，組織分化程度、臨床分期以及腹膜受累與腹水量增加有關(guān)，因此減少腹水量，尤其是晚期卵巢癌患者腹水是延長患者生命以及改善患者生活質(zhì)量的重要保證[9]。需要指出的是，目前腹水量與卵巢癌患者預(yù)后，尤其是與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合輔助化療的預(yù)后關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究通過術(shù)中抽取并測量卵巢癌患者術(shù)中腹水，并按照腹水量含量進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，腹水量超過1 003mL患者年齡、FIGO分期、原發(fā)癌直徑大小均顯著大于腹水量<1 003mL患者以及無腹水量患者組，且未完全切除、低分化患者例數(shù)也顯著高于腹水量小于1 003mL患者以及無腹水量患者組，提示腹水量增加與FIGO分期、病灶殘留、分化程度等有關(guān)，這與以往的研究報(bào)道基本一致，也進(jìn)一步說明卵巢癌患者盡早診斷、及時(shí)治療的重要性。

3.3腹水量與卵巢癌患者治療后遠(yuǎn)期生存之間的關(guān)系

腹水量與卵巢癌治療效果以及預(yù)后的關(guān)系研究報(bào)道較少。通過本研究發(fā)現(xiàn)，腹水量>1 003mL患者總有效率患者19例(14.18%)，明顯低于腹水量<1 003mL患者(22.39%)以及無腹水量患者組(32.09%)，提示腹水量>1 003mL影響患者近期治療效果。治療后對(duì)患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，腹水量<1 003mL患者5年內(nèi)總生存率、疾病無進(jìn)展生存率均顯著低于腹水量<1 003mL患者以及無腹水量患者組，采用Cox模型比例分析顯示，腹水量與患者預(yù)后有關(guān)。值得提出的是，本研究進(jìn)一步探討了不同腹水量組與臨床因素對(duì)5年生存率的影響，通過研究顯示，Ⅲc～Ⅳ期、低分化、未完全切除病灶以及臨床有效(CR+PR)患者在不同腹水量組中5年生存率存在顯著差異，采用Kaplan-Meier法分析顯示也存在顯著性差異，提示FIGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全結(jié)合腹水量大，患者預(yù)后生存率明顯降低，但不同腹水量組FIGO分期小、分化程度高、病灶切除完全患者5年內(nèi)生存率無明顯差異，筆者認(rèn)為FIGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全與腹水量增加有關(guān)。Szender等[10]的研究顯示，F(xiàn)IGO各分期患者10年內(nèi)生存率均存在顯著差異，筆者認(rèn)為其可能的原因有：①Szender等的隨訪時(shí)間較本研究長且病例數(shù)多，其研究的深度值得本團(tuán)隊(duì)學(xué)習(xí)；②Szender等的研究主要針對(duì)患者預(yù)后，其前期的治療方法以及入選對(duì)象，臨床分期等均與本組有一定出入，這可能也是導(dǎo)致研究結(jié)果并不一致的原因；③本研究雖未證實(shí)FIGO各分期均存在生存率差異，但是無腹水組患者生存例數(shù)要高于其他兩組，此外本研究也探討了病灶殘留、分化程度在不同腹水量組中的生存情況。

綜上，當(dāng)腹水量≥1 003mL時(shí)卵巢癌患者預(yù)后差，F(xiàn)IGO分期大、分化程度低、病灶切除不完全是進(jìn)一步導(dǎo)致生存率降低的關(guān)鍵因素。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zhou Q,Hong L,Zuo M Z,etal.Prognostic significance of neutrophil to lymphocyte ratio in ovarian cancer: evidence from 4,910 patients[J].Oncotarget,2017,8(40):68938-68949.

[2]Hunsicker O,Fotopoulou C,Pietzner K,etal.Hemodynamic consequences of malignant ascites in epithelial ovarian cancer surgery: a prospective substudy of a randomized controlled trial[J].Medicine (Baltimore),2015,94(49):e2108.

[3]Wang L,Okubo T,Shinsaka M,etal.Efficacy and safety of cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy (CART) in gynecologic cancer patients with a large volume of ascites[J].J Obstet Gynaecol Res,2015,41(10):1614-1620.

[4]嚴(yán)麗琴,李秀琴. 2017腫瘤生物治療最新進(jìn)展暨“卵巢癌規(guī)范化、個(gè)體化、精準(zhǔn)治療高峰論壇”紀(jì)要[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2017,33(8):874-880.

[6]瞿蕾,唐文靜,吳佳皓. 乳腺癌患者發(fā)病的影響因素分析[J].中國婦幼健康研究,2017,28(5):505-509.

[7]Feigenberg T,Clarke B,Virtanen C,etal.Molecular profiling and clinical outcome of high-grade serous ovarian cancer presenting with low- versus high-volume ascites[J].Biomed Res Int,2014,2014:367103.

[8]Chen Y,Zhang L,Liu W X,etal.Prognostic significance of preoperative anemia, leukocytosis and thrombocytosis in chinese women with epithelial ovarian cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(3):933-939.

[9]Xu X,Deng F,Lv M,etal. Ascites regression following neoadjuvant chemotherapy in prediction of treatment outcome among stage Ⅲc to Ⅳhigh-grade serous ovarian cancer[J].J Ovarian Res,2016,9(1):85.

[10]Szender J B,Emmons T,Belliotti S,etal.Impact of ascites volume on clinical outcomes in ovarian cancer: a cohort study[J]. Gynecol Oncol,2017,146(3):491-497.