李偉偉，耿曉松，宋新文

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，河南 新鄉(xiāng) 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是指除過(guò)度飲酒和其他明確損傷肝臟的因素而導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪沉積為主要特點(diǎn)的臨床病理綜合征。既往研究[1]認(rèn)為，NAFLD與遺傳、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂及腸道菌群失調(diào)等多種因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。CRANE等[2]研究認(rèn)為，5-羥色胺(5-HT)是一種可以調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)劑，抑制外周5-HT合成可減少肥胖、代謝綜合征及NAFLD的發(fā)生。關(guān)于NAFLD患者血清5-HT水平變化國(guó)內(nèi)未見(jiàn)報(bào)道，因此本研究通過(guò)測(cè)定NAFLD患者和健康對(duì)照人群血清5-HT水平，比較NAFLD患者與健康對(duì)照人群血清中5-HT水平的差異，探討其與NAFLD發(fā)病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2016年6月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科住院的NAFLD患者作為試驗(yàn)組，選取同期健康體檢者作為對(duì)照組。NAFLD組130例，男75例，女55例，年齡(47.7±10.9)歲(39～58歲)；健康對(duì)照組60名，男30名，女30名，年齡(45.1±12.3)歲(37～55歲)。兩組年齡和性別相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。NAFLD組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NAFLD診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]為無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量<140 g/周(女性為<70 g/周)；需排除其他肝臟疾病如酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、藥物性和遺傳學(xué)肝炎等；(2)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)[4]符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋；(3)最近3個(gè)月未服用可能影響血清5-HT水平的藥物如舍曲林等，同時(shí)無(wú)其他疾病如抑郁癥等。

1.2研究方法兩組受檢者臨床資料如BMI、血脂、血糖、血壓、血尿酸、轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)均從住院和體檢的數(shù)據(jù)庫(kù)資料中提取，血清5-HT水平則采用ELISA法檢測(cè)，檢測(cè)試劑由美國(guó)診斷系實(shí)驗(yàn)公司提供，實(shí)驗(yàn)步驟按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。根據(jù)彩超將NAFLD組患者的肝臟脂肪沉積嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度脂肪肝。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料及血清5-HT對(duì)比分析與對(duì)照組相比，NAFLD組患者BMI、TG、TC、LDL、血尿酸、ALT和AST水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組HDL水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組高血壓和糖尿病例數(shù)明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組血清5-HT水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.650，P<0.000，見(jiàn)表1)。

表1 兩組臨床資料及5-HT水平的對(duì)比分析Tab 1 Comparison of general clinical data and serum level of 5-HT between two groups

注：TG:甘油三酯；TC:總膽固醇；LDL:低密度脂蛋白；HDL:高密度脂蛋白。

2.2NAFLD各組5-HT水平的比較輕、中、重度NAFLD組患者分別為56例、40例和34例，輕、中、重度NAFLD組患者血清5-HT水平均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中、重度NAFLD組患者血清5-HT水平均顯著高于輕度NAFLD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)(見(jiàn)表2)。

2.3NAFLD組患者血清5-HT水平的比較及影響因素分析NAFLD組患者血清5-HT水平在年齡(以50歲為界限)、BMI(以24 kg/m2為界限)、是否存在血脂異常、高血壓病、糖尿病、高尿酸血癥之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在性別之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3)。將可能影響NAFLD患者血清5-HT水平的7個(gè)因素(性別、年齡、BMI、血脂、血壓、血糖及血尿酸)采用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，有3個(gè)因素進(jìn)入回歸模型，分別為BMI、血脂及血糖(見(jiàn)表4)。

2.4相關(guān)性分析經(jīng)過(guò)Spearman相關(guān)分析，血清5-HT水平與NAFLD呈顯著正相關(guān)(r=1.235，P=0.001)。

表2 輕、中和重度NAFLD患者血清5-HT的水平比較Tab 2 Comparison of serum level of 5-HT in patients with mild, moderate and severe NAFLD ng/ml

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與輕度NAFLD患者比較，#P<0.05。

表3 NAFLD組患者血清5-HT水平的比較Tab 3 The serum level of 5-HT in patients with NAFLD ng/ml

表4 NAFLD患者血清5-HT危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析Tab 4 The risk factors of serum 5-HT in patients with NAFLD by Logistic regression analysis

3 討論

NAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為，肥胖癥、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病均為其危險(xiǎn)因素。胰島素抵抗在糖尿病和肥胖癥發(fā)病機(jī)制中起重要作用，且可以通過(guò)高脂血癥和高胰島素血癥2個(gè)途徑導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起NAFLD[5]。5-HT由色氨酸代謝而來(lái)，色氨酸羥化酶(TPH)為5-HT代謝的限速酶，TPH以TPH1和TPH2兩種形式分別存在機(jī)體各種組織如血小板、腸嗜鉻細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞中，因此，5-HT分為外周5-HT和中樞5-HT。中樞5-HT作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)參與機(jī)體睡眠、食欲、體溫等生理功能的調(diào)節(jié)；外周5-HT主要分布于血清中，參與胃腸道運(yùn)動(dòng)及分泌等生理功能[6]。研究[2,7-10]認(rèn)為，外周5-HT可能與NAFLD相關(guān)，具體機(jī)制如下：(1)能量代謝學(xué)說(shuō)：CRANE等[2]研究認(rèn)為，外周5-HT含量增加后，可引起機(jī)體糖耐量水平降低、胰島素敏感性降低、血糖水平升高；當(dāng)外周5-HT含量降低后，機(jī)體血糖水平下降，耗氧量及基礎(chǔ)代謝率升高。同時(shí)當(dāng)給予高脂飲食的小鼠腹腔注射TPH抑制劑后，其5-HT、血脂水平、肝臟脂肪細(xì)胞均有一定程度的下降，而糖代謝及胰島素敏感性升高，最終降低肥胖、糖尿病及代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)從而降低NAFLD的發(fā)生率。另一研究[7]也證明，當(dāng)注射5-HT的前體物質(zhì)5-HTP后導(dǎo)致機(jī)體游離脂肪酸濃度顯著升高，長(zhǎng)期過(guò)量的游離脂肪酸可使肝細(xì)胞發(fā)生炎癥而引起氧化應(yīng)激的發(fā)生，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性及凋亡。這些證據(jù)均表明，外周5-HT含量增加后可能會(huì)引起NAFLD。(2)腸道通透性增加及Toll樣受體學(xué)說(shuō)：高脂高糖飲食可使血清5-HT水平升高，高水平的5-HT引起胃腸道黏膜屏障受損而導(dǎo)致通透性增加，腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物通過(guò)腸肝循環(huán)進(jìn)入肝臟，引起門(mén)靜脈細(xì)菌毒素聚集，最終引起肝細(xì)胞損傷、變性及纖維化[8]。TLR2可通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞凋亡，更新修復(fù)腸黏膜而改善腸道上皮屏障功能，TLR2也可抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體功能而減少5-HT的釋放進(jìn)而保護(hù)胃腸道黏膜的完整性[9]。HAUB等[10]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用鹽酸托烷司瓊(5-HT受體拮抗劑)治療后，機(jī)體肝臟脂肪含量、門(mén)靜脈內(nèi)毒素水平、肝臟炎癥及纖維化均有所降低，表明5-HT可增加肝臟炎癥及纖維化程度而增加NAFLD的發(fā)生率。本研究通過(guò)對(duì)NAFLD組患者與健康對(duì)照組臨床指標(biāo)及血清5-HT水平的檢測(cè)結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，NAFLD組患者血清5-HT、TG、TC、LDL、ALT、AST和尿酸水平、BMI、高血壓和糖尿病發(fā)病例數(shù)均顯著增多，且5-HT水平與NAFLD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。NAFLD組患者按照各個(gè)因素分層分析后顯示，患者年齡>50歲、BMI>24 kg/m2、存在血脂異常及高血壓病、糖尿病、高尿酸血癥例數(shù)明顯增加，且血清5-HT水平同其他患者相比顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Logistic回歸分析中也顯示，NAFLD患者血清5-HT與BMI、血脂、血糖等有關(guān)。此研究結(jié)果進(jìn)一步提示，5-HT可能與NAFLD發(fā)病有一定相關(guān)性。

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