鹿松松 裴家生 黃銀興 薛亮 張尚明 趙清爽 王守森*

(1中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽 合肥 230000; 2福州總醫(yī)院神經(jīng)外科，福建 福州 350025)

垂體功能低下(pituitary insufficiency, PI)又稱(chēng)垂體功能減退(hypopituitarism)，隨著近年來(lái)研究的不斷深入，顱腦外傷、動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦手術(shù)等作為垂體功能減退癥病因的重要性，越來(lái)越受到重視[1]。既往研究中，顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者術(shù)前腺垂體功能低下發(fā)生率可達(dá)44.4%[2]。但顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者腺垂體功能狀態(tài)與垂體形態(tài)、徑線(xiàn)變化之間的關(guān)系未見(jiàn)報(bào)道。本研究收集就診我科的顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者資料，通過(guò)對(duì)術(shù)前血清激素水平檢測(cè)及影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分析研究，進(jìn)而對(duì)上述問(wèn)題作初步探討。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)外科自2014年5月至2015年3月收治的顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前一周內(nèi)行頭顱MRI檢查；②年齡大于18歲，小于70歲；③術(shù)后病理檢查示原發(fā)性或繼發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)占位性病變位于鞍區(qū)，或累及鞍區(qū)，可能對(duì)垂體及下丘腦產(chǎn)生直接影響者；②伴原發(fā)性?xún)?nèi)分泌疾??；③術(shù)前垂體功能評(píng)估前已行激素替代治療者；④伴有顱腦外傷史、開(kāi)顱手術(shù)史及放療史者。83例患者納入研究，其中男性33例，女性50例。年齡20～70歲，平均52歲。病程2 d至10年，平均(1.39±2.45)年。

二、腺垂體功能評(píng)估方法及標(biāo)準(zhǔn)

1.腺垂體功能評(píng)估方法：納入研究患者，入院后次日晨8～9時(shí)安靜狀態(tài)下采集靜脈血，利用Siemens ADVIA Centaur XP 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定患者血中促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、皮質(zhì)醇(cortisol, COR)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteotropic hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、睪酮(testosterone, T)的基礎(chǔ)水平。

2.基礎(chǔ)激素參考范圍：①ACTH(4.7～48.8 μg/L)、COR(上午血：0.12～0.62 nmol/L)；②FT3(3.5～6.5 pmol/L)、FT4(11.5～22.7 pmol/L)、TSH(0.35～5.5 mU/L)；③LH(男：1.5～9.3 IU/L；女：卵泡期1.9～12.5 IU/L，排卵期8.7～76.3 IU/L，黃體期0.5～16.9 IU/L，絕經(jīng)期15.9～54.0 IU/L)、FSH(男：1.4～18.1 IU/L；女：卵泡期2.5～10.2 IU/L，排卵期3.4～33.4 IU/L，黃體期1.5～9.1 IU/L，絕經(jīng)期23～116 IU/L)、T(14～76 μg/L)、E2(卵泡期15.9～144.2 μg/L，排卵期63.9～356.7 μg/L，黃體期55.8～214.2 μg/L，絕經(jīng)期0～32.2 μg/L)。

3.腺垂體功能低下判斷：①腺垂體-性腺軸功能低下標(biāo)準(zhǔn)：男性繼發(fā)性性腺功能低下診斷為T(mén)水平低于正常范圍；絕經(jīng)期女性患者，血清中FSH/LH低于正常范圍可確定診斷；非絕經(jīng)期女性出現(xiàn)閉經(jīng)或者月經(jīng)稀少，E2水平降低伴有FSH、LH正常或者降低[3-4]可診斷。②腺垂體-甲狀腺軸功能低下標(biāo)準(zhǔn)：血清中FT4低于正常范圍伴T(mén)SH水平低下或正?？稍\斷為繼發(fā)性甲狀腺功能減退[3-4]。③腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清中皮質(zhì)醇與ACTH濃度均低于正常參考值；皮質(zhì)醇<3.6 mg/L時(shí)，可肯定診斷，皮質(zhì)醇>13 mg/L時(shí)診斷排除，當(dāng)3.6 mg/L≤皮質(zhì)醇≤13 mg/L時(shí)可結(jié)合臨床表現(xiàn)(低血壓、低鈉血癥)給予判斷[3,5-7]。

三、影像學(xué)方法評(píng)估

1.影像采集參數(shù)及方法：術(shù)前一周采用我院影像科Siemens 3.0 T(Siemens, 德國(guó))磁共振機(jī)行頭顱MRI成像：①常規(guī)頭顱T1、T2加權(quán)、質(zhì)子加權(quán)成像及增強(qiáng)掃描。②鞍區(qū)T1加權(quán)成像中行矢狀位及冠狀位掃描，層厚2.0 mm，無(wú)間距連續(xù)掃描，覆蓋整個(gè)鞍區(qū)，同時(shí)矢狀位成像上以前聯(lián)合與后聯(lián)合連線(xiàn)的平面為參考平面。

2.影像資料評(píng)估：由2名神經(jīng)外科主治以上級(jí)別醫(yī)師及1名影像科醫(yī)師共同進(jìn)行分析，主要觀(guān)察內(nèi)容包括：①腫瘤部位：根據(jù)腫瘤起源部位及顱腦解剖結(jié)構(gòu)層次分類(lèi)：硬膜下腦實(shí)質(zhì)外組、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)組及腦室內(nèi)組。②垂體大小及形態(tài)：鞍區(qū)MRI成像中，利用增強(qiáng)相正中矢狀位測(cè)量腺垂體前后徑(垂體前后緣的水平直線(xiàn)距離)、矢狀高徑(經(jīng)矢狀位上腺垂體前后徑中點(diǎn)垂直于前后徑高距)；在冠狀位上測(cè)量垂體寬徑(冠狀位上腺垂體左右緣最大水平直線(xiàn)距離)[8](圖1)。同時(shí)在正中矢狀位影像上根據(jù)垂體上緣特點(diǎn)，將垂體的形態(tài)分為3型：隆起型、凹陷型及平坦型[8](圖2)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖1 垂體不同徑線(xiàn)的MRI測(cè)定方法

Fig 1 Measurement method for the diameter and height of pituitary gland on MRI

A: Coronal pituitary width (the horizontal line distance of the left-right boundary of the coronal pituitary); B: Sagittal anterior-posterior diameter (the horizontal line distance of the pituitary anterior-posterior boundary); C: Sagittal height (the height of the bisector perpendicular to the sagittal pituitary anterior-posterior diameter).

圖2 MRI正中矢狀位圖像上垂體形態(tài)學(xué)分類(lèi)

Fig 2 Morphological categorization of pituitary gland on MRI median sagittal plane

A: Enlarged type; B: Depressed type; C: Flat type.

結(jié) 果

一、顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者術(shù)前腺垂體功能狀態(tài)

83例患者中30例存在腺垂體功能低下，占36.14%。單軸功能低下者23例，占76.67%，包括ACTH軸功能低下16例；FSH/LH軸功能低下者7例，TSH軸功能低下者0例。多軸功能低下者7例，占23.33%，包括1例三軸功能低下，即ACTH、TSH及FSH/LH全軸功能低下；余6例患者存在雙軸功能低下，包括ACTH軸合并FSH/LH軸功能低下者4例，ACTH軸合并TSH軸功能低下者2例。30例腺垂體功能低下的患者中，就單個(gè)軸而言，存在ACTH軸功能低下者23例，占76.67%，為最常見(jiàn)類(lèi)型，其次為FSH/LH軸功能低下者12例，TSH軸功能低下者3例。

二、顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者腺垂體功能狀態(tài)與垂體徑線(xiàn)、形態(tài)的關(guān)系

腺垂體功能正常組中垂體以平坦型最常見(jiàn)，腺垂體功能低下組中垂體形態(tài)則以平坦型最常見(jiàn)，二組垂體形態(tài)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；垂體功能狀態(tài)不同組之間顱內(nèi)壓差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)垂體功能低下組顱內(nèi)壓高于功能正常組(表1)。腺垂體功能低下組與正常組之間垂體各徑線(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

GroupPituitaryglandfunctionNormalgroupHypopituitarismgroup Morphologyofthepituita-ry Flattype29(34.94)15(18.07) Depressedtype24(28.92)14(16.87) Enlargedtype0(0.00)1(1.20) Intracerebralpressure224.44±71.77a258.60±63.98

aP<0.05,vshypopituitarism group.

SizeofpituitaryglandNormalgroup(mm)Hypopituitarismgroup(mm) Sagittalheight4.78±1.434.82±2.17 Sagittalanterior-posteriordiameter11.46±1.2212.05±2.07 Coronalpituitarywidth11.99±1.6912.32±2.31

根據(jù)腫瘤來(lái)源及發(fā)生部位分組中，腫瘤位于腦實(shí)質(zhì)外硬膜下者45例，其中26例患者垂體形態(tài)為凹陷型，占57.78%，為最常見(jiàn)的垂體形態(tài)，顯著高于平坦型及隆起型；位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)者34例，其垂體形態(tài)平坦型21例，占61.76%，為最常見(jiàn)類(lèi)型。就垂體形態(tài)而言，83例患者中，垂體形態(tài)平坦型44例，以腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤者居多；凹陷型38例，以硬膜下腦實(shí)質(zhì)外居多，顯著高于其余二者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)，且在腫瘤部位分組中，硬膜下腦實(shí)質(zhì)外腫瘤分組患者平均年齡(55.67±10.51)歲，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)組患者年齡平均(49.85±12.86)歲，腦室內(nèi)組患者年齡平均(49.25±7.89)歲，三組性別、年齡之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。硬膜下腦實(shí)質(zhì)外腫瘤分組中，垂體矢狀高徑(4.03±1.28)mm低于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)組(5.07±1.57)mm及腦室內(nèi)組患者(5.83±0.73)mm，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤部位與患者性別之間關(guān)系[n(%)]

Tab 3 Relationship between patients' gender and location of the non-sellar intracranial tumors [n(%)]

LocationofthetumorGenderMaleFemale Parenchymalsubdural14(16.87)31(37.35) Parenchyma18(21.69)16(18.28) Intraventricular1(1.20)3(3.66)

表4 顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤部位與垂體形態(tài)間關(guān)系 [n(%)]

Tab 4 Relationship between the morphology of pituitary gland and location of the non-sellar intracranial tumors [n(%)]

LocationofthetumorMorphologyofpituitaryglandFlattypeDepressedtypeEnlargedtype Parenchymalsubdural19(22.89)a26(31.33)0(0.00) Parenchyma21(25.30)a12(14.46)1(1.20) Intraventricular4(4.82)a0(0.00)0(0.00)

aP<0.05,vsdepressed type and enlarged type.

討 論

腺垂體功能低下診斷主要依據(jù)于患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)相結(jié)合。在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中若外周靶腺激素水平降低同時(shí)合并有相對(duì)應(yīng)垂體促激素水平不適當(dāng)減低，表明該軸垂體功能減退。如甲狀腺軸及性腺軸。ACTH和皮質(zhì)醇的分泌具有晝夜節(jié)律性，故清晨皮質(zhì)醇濃度>500 nmol/L可排除繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，濃度<100 nmol/L則提示繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全[4]。如果皮質(zhì)醇濃度在二者之間，則需要進(jìn)一步行刺激試驗(yàn)。正常人體GH呈脈沖式分泌，且易受多種因素，如年齡、性別、肥胖等影響，因此，生長(zhǎng)激素軸功能低下診斷較為繁瑣，多采用刺激試驗(yàn)方法。其中胰島素耐量試驗(yàn)(insulin tolerance test, ITT)被認(rèn)為是診斷成人GHD的金標(biāo)準(zhǔn)。但I(xiàn)TT試驗(yàn)過(guò)程中有誘發(fā)低血糖可能，需要密切醫(yī)學(xué)觀(guān)察，且對(duì)于癲癇及心臟疾病患者存在一定危險(xiǎn)性，臨床應(yīng)用受到限制。本研究參照Bordo[4]、周智超[5]、劉赫[6]等的方法，將ACTH、皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平與臨床方法相結(jié)合來(lái)對(duì)ACTH軸功能進(jìn)行判斷。本研究未考慮GH軸功能狀態(tài)，原因在于GH軸功能狀態(tài)本身對(duì)顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者預(yù)后關(guān)系不大，其次顱內(nèi)非鞍區(qū)患者一方面年齡主要分布于50～70歲，偏向高齡，可合并存在心血管疾病，其次部分顱內(nèi)腫瘤患者以癲癇發(fā)作起病，刺激試驗(yàn)對(duì)于上述條件患者存在一定危險(xiǎn)性。該研究中共納入83例患者，術(shù)前30例存在軸垂體功能低下。單軸功能低下者23例，占多軸功能低下者7例，與Wachter[2]研究相似。最常見(jiàn)為ACTH功能低下，其次為FSH/LH、TSH軸功能低下，而De Marinis[9]、Schneider[10]、Wachter[2]的研究中FSH/LH軸功能低下最常見(jiàn)，其可能原因在于上述作者研究中，多數(shù)針對(duì)顱腦手術(shù)后垂體功能進(jìn)行評(píng)估，納入對(duì)象中將行腎上腺皮質(zhì)激素替代治療患者予以剔除，導(dǎo)致ACTH軸功能低下的統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏低。而本研究中對(duì)術(shù)前血清皮質(zhì)醇濃度介于可疑范圍之間患者，因其拒絕行CRH刺激試驗(yàn)，而結(jié)合是否存在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下的臨床表現(xiàn)進(jìn)行判斷，導(dǎo)致該研究結(jié)果存在偏移。

作為遠(yuǎn)隔鞍區(qū)的腫瘤，其如何對(duì)垂體功能產(chǎn)生影響？本研究認(rèn)為，顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤導(dǎo)致慢性或急性顱內(nèi)壓增高，在垂體功能低下發(fā)生中起到不可忽略的作用。顱內(nèi)腫瘤的占位效應(yīng)可通過(guò)顱內(nèi)壓力傳導(dǎo)而作用于垂體，對(duì)垂體造成一種無(wú)形的壓迫作用，長(zhǎng)期可導(dǎo)致垂體組織萎縮，引起功能低下的發(fā)生，本文研究中可見(jiàn)垂體功能狀態(tài)不同組之間顱內(nèi)壓差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)垂體功能低下組顱內(nèi)壓高于功能正常組。垂體功能低下與垂體形態(tài)改變是否存在一定相關(guān)性？許多疾病都可導(dǎo)致垂體形態(tài)發(fā)生變化，垂體形態(tài)及徑線(xiàn)測(cè)量對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)垂體病理性改變可提供一定幫助。本研究中對(duì)垂體形態(tài)及經(jīng)線(xiàn)大小與垂體功能狀態(tài)間關(guān)系進(jìn)行探討，結(jié)果顯示83例顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤患者垂體形態(tài)分類(lèi)中，凹陷型和平坦型較多見(jiàn)，隆起型少見(jiàn)，垂體功能狀態(tài)與垂體大小、形態(tài)并無(wú)明確關(guān)系(P>0.05)。Terano[11]在對(duì)正常人垂體形態(tài)和大小與激素分泌水平研究中，顯示二者無(wú)明確關(guān)系。不同類(lèi)型垂體形態(tài)，其功能并未如同我們所想的一樣，沒(méi)有隨著凹陷加深或趨于空蝶鞍而發(fā)生垂體功能低下，但本文在對(duì)垂體形態(tài)、徑線(xiàn)和腫瘤解剖部位關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，硬膜下腦實(shí)質(zhì)外腫瘤分組中垂體矢狀高徑平均值小于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)組的及腦室內(nèi)組患者(P<0.05)。原因可能在于腦實(shí)質(zhì)外硬膜下腫瘤，如腦膜瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤，可直接位于腦脊液循環(huán)通路中，長(zhǎng)期慢性顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致垂體受壓，進(jìn)而引起矢狀高徑改變。垂體形態(tài)與矢狀高徑有較好的一致性，那么不同部位腫瘤是否會(huì)導(dǎo)致垂體形態(tài)變化呢？是否會(huì)像本研究中提出顱內(nèi)非鞍區(qū)腫瘤所致占位效應(yīng)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，通過(guò)腦脊液傳導(dǎo)至顱底，長(zhǎng)期壓迫垂體組織或供血?jiǎng)用}導(dǎo)致其形態(tài)逐漸趨于凹陷，進(jìn)而導(dǎo)致激素分泌水平低下？垂體作為重要的內(nèi)分泌腺體，其大小和形態(tài)可隨著年齡及性別不同而存在一定差異性，且60歲以后可出現(xiàn)部分空蝶鞍[12-15]。本研究中在腫瘤不同部位分組中，年齡和性別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也即可認(rèn)為三組間年齡、性別相匹配；結(jié)果顯示硬膜下腦實(shí)質(zhì)外腫瘤中垂體凹陷型最常見(jiàn)(P<0.05)。因此，對(duì)于硬膜下腦實(shí)質(zhì)外腫瘤，如腦膜瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤等，隨著病程延長(zhǎng)，垂體形態(tài)可逐漸向凹陷型發(fā)展，但垂體形態(tài)與垂體功能二者并無(wú)明確關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

1盛羅平, 陳仁輝, 陸林其, 等. 急性顱腦損傷后血清甲狀腺素和促甲狀腺素的研究 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2004, 3(4): 369-370.

2WACHTER D, GONDERMANN N, OERTEL M F, et al. Pituitary insufficiency after operation of supratentorial intra- and extraaxial tumors outside of the sellar-parasellar region [J]. Neurosurg Rev, 2011, 34(4): 509-516.

3FLECK S K, WALLASCHOFSKI H, ROSENSTENGEL C, et al. Prevalence of hypopituitarism after intracranial operations not directly associated with the pituitary gland [J]. BMC Endocr Disord, 2013, 13: 51.

4BORDO G, KELLY K, MCLAUGHLIN N, et al. Sellar masses that present with severe hyponatremia [J]. Endo Pract, 2014, 20(11): 1178-1186.

5周智超, 竇京濤, 呂朝暉, 等. 垂體瘤術(shù)后垂體功能評(píng)估情況的調(diào)查 [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28 (7): 542-545.

6劉赫, 蔣華, 曹翠萍, 等. 垂體前葉功能減退癥117例臨床分析 [J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 27(11): 883-886.

7ARLT W, ALLOLIO B. Adrenal insufficiency [J]. Lancet, 2003, 361(9372): 1881-1893.

8林光武, 張濤, 楊寧, 等. 正常青少年垂體MRI研究 [J]. 中華放射學(xué)雜志, 2005, 39(10): 1022-1027.

9DE MARINIS L, FUSCO A, BIANCHI A, et al. Hypopituitarism findings in patients with primary brain tumors 1 year after neurosurgical treatment: preliminary report [J]. J Endocrinol Invest, 2006, 29(6): 516-522.

10SCHNEIDER H J, ROVERE S, CORNELI G, et al. Endocrine dysfunction in patients operated on for non-pituitary intracranial tumors [J]. Eur J Endocrinol, 2006, 155(4): 559-566.

11TERANO A. The current status of GERD between the west and the east [J]. J Gastroenterol, 2003, 38(Suppl 15): 1-2.

12崔斌, 陳楠, 王星, 等. 中國(guó)漢族正常成人垂體的高分辨率MRI研究 [J]. 中華放射學(xué)雜志, 2010, 44(6): 579-584.

13TSUNODA A, OKUDA O, SATO K. MR height of the pituitary gland as a function of age and sex: especially physiological hypertrophy in adolescence and in climacterium [J]. Am J Neuroradiol, 1997, 18(3): 551-554.

14鄔小平, 楊軍樂(lè), 高燕軍, 等. 正常成人垂體的磁共振測(cè)量研究 [J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志, 2010, 8(1): 8-11.

15田睿智, 劉志紅, 舒南北, 等. 垂體腺瘤患者正常垂體組織的MRI評(píng)估 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2016, 15(4): 325-329.