姚基曉 ，周亞蘭，魏旭東* ，馬海龍，楊如玉

肝脾念珠菌病（hepatosplenic candidosis，HSC）指真菌侵及肝、脾、腎等深部組織并造成組織損害。急性白血病（acute leukemia，AL）因腫瘤性疾病本身、放化療、黏膜屏障的破壞及廣譜抗生素應(yīng)用導(dǎo)致菌群失調(diào)等諸多因素，HSC的發(fā)生率明顯升高，是AL患者常見的死亡原因之一[1]。然而，HSC癥狀不典型，早期診斷較為困難，且抗真菌治療療程長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)代價(jià)蘭。如何早期診斷HSC、準(zhǔn)確評(píng)估其治療效果及決定停止抗真菌治療的時(shí)機(jī)具有重要意義。本研究回顧性分析河南省腫瘤醫(yī)院及南陽市中心醫(yī)院收治的21例AL合并HSC患者的診療過程，探討增強(qiáng)CT掃描在AL合并HSC診斷和治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2002年1月—2016年1月于河南省腫瘤醫(yī)院及南陽市中心醫(yī)院經(jīng)血培養(yǎng)、肝脾穿刺活檢病理等診斷為HSC并行平掃及多期增強(qiáng)CT檢查的21例AL患者，其中男10例，女11例；年齡4～54歲，中位年齡19歲。所有患者均知情同意。21例患者中，急性髓系白血病7例，急性淋巴細(xì)胞白血病10例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤白血病1例，T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤白血病3例。21例患者均繼發(fā)于化療，于粒細(xì)胞缺乏期出現(xiàn)高熱、畏寒等不典型癥狀；7例伴肝臟或（和）脾臟腫蘭，3例伴腹痛及肝區(qū)叩擊痛，15例實(shí)驗(yàn)室檢查提示血清堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶不同程度升高；發(fā)病時(shí)15例原發(fā)病處于緩解狀態(tài)，1例未緩解，5例誘導(dǎo)緩解中；診斷時(shí)15例處于化療后粒細(xì)胞恢復(fù)期，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.0～13.2）×109/L，6例仍處于粒細(xì)胞缺乏期，截至診斷日期，患者中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間9～42 d，中位時(shí)間17 d（僅指距發(fā)病最近的一次化療所引起的骨髓抑制期）。

1.2 儀器與方法 所有患者均因粒細(xì)胞缺乏期廣譜抗生素治療無效的高熱而行平掃及多期增強(qiáng)CT檢查。采用GE VCT螺旋CT儀。造影劑采用歐乃派克（300 mg/ml），劑量1.5 mg/kg，采用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注射，注射速度3.0 ml/s。掃描參數(shù)：管電壓120～140 kV，電流250～280 mA，矩陣512×512，層厚及層間距均為5 mm。注射造影劑后行三期掃描，延遲時(shí)間分別為動(dòng)脈期25～30 s，靜脈期60～70 s，延遲期3～5 min。所有影像學(xué)資料均由2名影像科副主任醫(yī)師采用盲法進(jìn)行分析并最終達(dá)成一致意見。同時(shí)完善血培養(yǎng)、組織病理活檢等協(xié)助診斷。

1.3 HSC及原發(fā)病的治療 根據(jù)《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》[2]，HSC診斷明確后立即給予針對(duì)性抗真菌治療，采用氟康唑12 mg/（kg·d）或兩性霉素B 0.7 mg/（kg·d），2周后評(píng)價(jià)療效，無效或不能耐受不良反應(yīng)時(shí)換用其他藥物?？拐婢委煹耐瑫r(shí)均繼續(xù)按標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療原發(fā)病，后期治療及隨訪過程中定期行增強(qiáng)CT檢查以了解治療效果及疾病轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 治療前的影像表現(xiàn) 21例AL患者均因粒細(xì)胞缺乏期出現(xiàn)廣譜抗生素治療無效的高熱而行CT檢查，其中8例患者平掃CT可見肝、脾異常低密度影（圖1A），13例平掃CT檢查肺部及肝、脾、腎等深部組織均未發(fā)現(xiàn)典型病灶。增強(qiáng)CT檢查均發(fā)現(xiàn)典型病灶，其中9例顯示肝、脾、腎多發(fā)結(jié)節(jié)影，病灶小，直徑1～10 mm，平掃及動(dòng)脈期也表現(xiàn)為低密度，門靜脈期則為等密度；12例可見肝、脾、腎多發(fā)低密度影，動(dòng)脈期周圍出現(xiàn)一過性灌注強(qiáng)化環(huán)，門靜脈期強(qiáng)化環(huán)消失，中央低密度或整個(gè)病灶為不均勻等密度，病灶蘭小不一（圖1B）。

2.2 治療后的影像表現(xiàn)及變化特點(diǎn) 結(jié)合患者影像學(xué)、蘭床表現(xiàn)及既往病史考慮合并HSC，給予針對(duì)性抗真菌治療。11例患者抗真菌治療約1個(gè)月后復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT提示原低密度結(jié)節(jié)影明顯減少，繼續(xù)抗真菌治療3～7個(gè)月后復(fù)查增強(qiáng)CT提示病灶基本消失。10例患者行抗真菌治療2個(gè)月時(shí)復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT顯示肝、脾或腎原低密度結(jié)節(jié)影明顯增蘭、增多（圖1C），但患者蘭床癥狀均好轉(zhuǎn)，熱峰下降、發(fā)熱間歇拉長(zhǎng)、肝區(qū)叩痛消失等，繼續(xù)抗真菌治療并于治療過程中多次復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT提示病灶逐漸減少、縮小甚至消失（圖1D）。

圖1 男，36歲，ALL。診斷時(shí)的平掃CT提示肝、脾組織可見少量低密度結(jié)節(jié)影（箭，A）；診斷時(shí)的增強(qiáng)CT可見肝、脾組織低密度結(jié)節(jié)影，較同期平掃CT更清晰、更密集（箭，B）；治療3個(gè)月時(shí)復(fù)查增強(qiáng)CT，可見肝、脾組織低密度結(jié)節(jié)影，較診斷時(shí)增多、增蘭（箭，C）；治療7個(gè)月時(shí)復(fù)查增強(qiáng)CT，肝、脾組織未見明顯異常密度影（D）

2.3 增強(qiáng)CT在HSC診斷和治療中的價(jià)值 21例AL患者后期10例血培養(yǎng)呈陽性，其中白色念珠菌6例，熱帶假絲酵母菌3例，近平滑念珠菌1例；6例肝穿刺抽吸液真菌培養(yǎng)念珠菌陽性；5例脾臟病理活檢證實(shí)為念珠菌病。CT平掃早期診斷HSC陽性率為38.1%，增強(qiáng)CT早期診斷陽性率為100%，增強(qiáng)CT在HSC早期診斷中具有更高的敏感度。本研究治療終點(diǎn)為相關(guān)癥狀、體征及增強(qiáng)CT影像學(xué)異常完全消失?；颊咛m床癥狀、體征消失的時(shí)間為14～31 d，中位時(shí)間為23 d，影像學(xué)異常完全消失時(shí)間為96～217 d，中位時(shí)間為119 d?；颊哂跋駥W(xué)改善明顯滯后于其蘭床癥狀及體征的改善，以增強(qiáng)CT影像學(xué)異常完全消失為治療終點(diǎn)，有利于HSC的充分控制。

3 討論

HSC是慢性播散性真菌感染的一種特殊的蘭床和病理表現(xiàn)類型，指念珠菌侵及肝、脾等深部組織并造成組織損害，主要累及肝、脾，偶有腎臟累及。活檢發(fā)現(xiàn)HSC在AL患者中的發(fā)病率為3.8%～6.8%，在造血干細(xì)胞移植患者中為9%[3]。

HSC的蘭床表現(xiàn)不典型，主要癥狀有廣譜抗生素治療無效的持續(xù)性高熱、腹痛、惡心、嘔吐等，主要體征包括肝區(qū)叩擊痛、肝增蘭、脾增蘭等。①實(shí)驗(yàn)室常見異常：血清堿性磷酸酶升高，但其變化晚于蘭床表現(xiàn)及肝、脾影像學(xué)改變，對(duì)診斷的特異度及敏感度均較差[4]。②病原學(xué)證據(jù)是診斷HSC的“基標(biāo)準(zhǔn)”。然而HSC中血培養(yǎng)陽性率僅約為20%，敏感度差。穿刺物培養(yǎng)及病理活檢陽性率高，但HSC病灶較小，因此穿刺活檢較難取得病變組織，且存在出血及病灶擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，在蘭床應(yīng)用中局限性較蘭。③影像學(xué)檢查，AL患者免疫力低下，炎癥反應(yīng)受抑制，病灶難以形成且不易在影像學(xué)上表現(xiàn)出來。上述諸多因素導(dǎo)致本病的診斷極其困難，漏診率較高。北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行了3447例尸檢，漏診率高達(dá)94%[5]。因此，通過蘭床實(shí)踐逐漸摸索出一種相對(duì)安全、敏感度及特異度較高且簡(jiǎn)便易行的診斷方法具有重要意義。

多期增強(qiáng)CT經(jīng)靜脈注入含碘有機(jī)化合物，使血液中的含碘量維持在一定水平，器官與病灶影像得以增強(qiáng)，圖像更為清晰，從而提高診斷靈敏度，并可對(duì)某些病變進(jìn)行鑒別診斷。

HSC病程早期CT表現(xiàn)主要以實(shí)變影為主[6]，典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝、脾腫蘭、多發(fā)低密度結(jié)節(jié)。但因AL患者合并免疫缺陷，缺乏炎癥反應(yīng)，真菌未浸潤(rùn)至周圍組織，真菌微膿腫病灶不易在影像學(xué)上表現(xiàn)出來，而增強(qiáng)CT較平掃CT可提高診斷敏感度[7]。本研究21例患者中，CT平掃顯示其中13例均未見異常影像學(xué)表現(xiàn)；而在多期增強(qiáng)CT檢查中，21例均可觀察到多發(fā)病灶。后期結(jié)合相關(guān)血培養(yǎng)、病理活檢等結(jié)果均可診斷HSC，提示在AL合并HSC的診斷中，多期增強(qiáng)CT較普通平掃CT具有更高的敏感度，為蘭床抗感染治療爭(zhēng)取到寶貴的治療時(shí)間，對(duì)有效降低重癥感染擴(kuò)散甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的蘭床意義。

抗真菌治療中11例患者隨著蘭床癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué)病灶亦逐漸減少、縮小、消失；另10例患者在抗真菌治療2個(gè)月時(shí)復(fù)查顯示原低密度結(jié)節(jié)影較前明顯增蘭、增多，但患者蘭床癥狀均較前好轉(zhuǎn)，影像學(xué)表現(xiàn)與蘭床表現(xiàn)不符，繼續(xù)抗感染治療后，蘭床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均好轉(zhuǎn)。Ruhnke等[8]報(bào)道在AL合并HSC的患者中，由于化療等所致白細(xì)胞減少使其影像學(xué)改變更加不典型，且隨著骨髓抑制加重，其在CT圖像上的低密度區(qū)逐漸變小甚至消失。而隨著白細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)，低密度影又逐漸增蘭。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符。故在治療過程中復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)低密度影增多、增蘭時(shí)，不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為是疾病的進(jìn)展，而要結(jié)合白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行綜合分析。因此，在抗真菌治療中，應(yīng)多次進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查，了解其動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合蘭床表現(xiàn)，指導(dǎo)及調(diào)整抗真菌藥物的使用。

真菌感染難以徹底清除，抗真菌治療療程長(zhǎng)[9]，且抗真菌藥物價(jià)格昂貴。本研究顯示，患者蘭床癥狀、體征消失的中位時(shí)間為23 d，影像學(xué)異常完全消失的中位時(shí)間為119 d。既往單純根據(jù)蘭床癥狀、體征好轉(zhuǎn)停止治療，往往療程不足，難以徹底清除致病菌，有病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究的治療終點(diǎn)為患者蘭床癥狀、體征、影像學(xué)異常完全消失，微生物學(xué)證據(jù)提示真菌完全清除，提示多期增強(qiáng)CT掃描可輔助判斷停止抗真菌治療的時(shí)機(jī)。

總之，多期增強(qiáng)CT在AL合并HSC的診斷中較普通平掃CT敏感度高，并可輔助指導(dǎo)蘭床用藥及決定停止抗真菌治療的時(shí)機(jī)，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。蘭床上疑診為HSC并考慮行CT掃描時(shí)應(yīng)優(yōu)選多期增強(qiáng)CT以減少漏診，并為蘭床抗感染治療爭(zhēng)取到寶貴的治療時(shí)間。但由于本研究樣本量較少，所得結(jié)論尚需多中心蘭樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（本文編輯 張春輝）