葉小林　李濤　吳柱國

【摘要】 糖尿病是一種嚴(yán)重影響人民身體健康的慢性代謝性疾病，其諸多慢性并發(fā)癥中以糖尿病性心肌病對患者危害為甚，患者無特定病因，如冠心病、高血壓、心臟結(jié)構(gòu)病變等，卻可出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。該并發(fā)癥患者血中部分miRNA水平表達增加或減少，參與心肌纖維化、心肌細(xì)胞線粒體功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡等眾多糖尿病性心肌病病理過程，對糖尿病性心肌病患者既有積極影響也有消極影響。本文即對部分miRNA在糖尿病性心肌病病理生理過程中的作用進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 miRNA； 糖尿病性心肌?。?心力衰竭； 病理生理過程

Roles of Some miRNAs in the Pathophysiology of Diabetic Myocardiopathy/YE Xiaolin，LI Tao，WU Zhuguo.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：140-144

【Abstract】 Diebetic mellitus is a kind of chronic metabolic disorder impacting peoples health，among the various chronic complications of which，the diabetic cardiomyopathy is more prominent.The patients with DCM can present the symptoms of cardiac failure without the special etiologies，such as coronary heart disease，hypertension，changes in heart structure and so on，exerting a strong impact on the quality of the patients.And some of miRNAs in the patients serum may show increased or decreased expression，contributing to a series of pathology，such as myocardiac fibrosis，cardiac mitochondrial dysfunction，myocardium cell apotosis，which has both positive and passive effects on the patients.The essay aims to summarize how some of miRNAs act as in the pathophysiology process of DCM.

【Key words】 miRNA； Dibetic myocardiopathy； Cardiac failure； Pathological process

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.035

社會經(jīng)濟水平的不斷提高和老齡人口、肥胖人口的增加及人們常坐不動的生活方式等，促成如今糖尿病發(fā)病率呈不斷攀升的趨勢。眾所周知，糖尿病是一種慢性代謝障礙性疾病，可嚴(yán)重影響人民群眾的身體健康；隨著病程的延長，心臟、腎臟、神經(jīng)、眼等諸多器官可逐漸出現(xiàn)病變、功能減退甚至衰竭，引起相應(yīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，其中糖尿病性心肌病是糖尿病患者的主要死因，因其可造成患者生命質(zhì)量下降而備受人們矚目，而在其病理生理過程中的作用miRNA發(fā)揮何種角色，在臨床實踐中，以miRNA作為干預(yù)糖尿病性心肌病病程的治療靶點或作為該病潛在生物標(biāo)志物，成為當(dāng)今心血管疾病研究領(lǐng)域中一大熱點。

1 糖尿病對心肌的影響

糖尿病性心肌病是糖尿病的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一。糖尿病信號通路被激活后，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)將逐步發(fā)生改變，心室向心性重構(gòu)導(dǎo)致心室肥厚、心肌間質(zhì)纖維化導(dǎo)致心肌順應(yīng)性下降及舒張功能障礙，此為糖尿病性心肌病的病理特征。糖尿病患者在無冠狀動脈病變、高血壓病、心臟瓣膜病等及其他影響心臟前、后負(fù)荷因素的情況下，由于心肌代謝障礙可出現(xiàn)心力衰竭，表現(xiàn)為心悸、全身乏力、呼吸困難等。在臨床實際中，以糖尿病性心肌病為基礎(chǔ)疾病而發(fā)生心力衰竭的案例并不罕見，患者行冠狀動脈造影檢查，各主要血管未見狹窄或阻塞性病變，而心臟彩超卻可見室壁運動異常，射血分?jǐn)?shù)下降；在世界范圍內(nèi)，糖尿病性心肌病發(fā)病率、死亡率日益升高。該病早期可出現(xiàn)細(xì)胞代謝改變而無收縮功能障礙；隨著病情進展，心肌細(xì)胞凋亡增加，左心室體積稍增大，出現(xiàn)舒張功能障礙，射血分?jǐn)?shù)（EF）可降至50%以下；在終末階段，心臟微小血管順應(yīng)性發(fā)生改變，左心室體積增大，出現(xiàn)心功能障礙乃至衰竭。毋庸置疑，高血糖在糖尿病性心肌病的病情進展中具有推波助瀾的作用，然而UKPDS33、ACCORD、ADVANCE、VADT等臨床研究則指出，嚴(yán)格控制血糖水平無益于糖尿病性心肌病死亡率的下降[1]。換言之，糖尿病性心肌病患者并不因為血糖控制良好而獲益。

1.1 高糖作用下心肌順應(yīng)下降 糖尿病可引起心肌細(xì)胞脂質(zhì)中間產(chǎn)物累積。在線粒體外膜，由16碳、18碳脂肪酸轉(zhuǎn)化而來的酯?；o酶A可促進細(xì)胞膜上K+-ATP通道的開放，導(dǎo)致動作電位時程縮短，進而跨心肌膜的Ca2+流減少，心肌收縮力隨即減弱。胰島素依賴的糖尿病亦可以損害心肌肌質(zhì)網(wǎng)離子泵活性，使得Ca2+從心肌細(xì)胞質(zhì)向肌質(zhì)網(wǎng)遷移減少，導(dǎo)致心肌僵硬度增加，順應(yīng)性下降，在2型糖尿病患者中，其心肌質(zhì)量不成比例的增加[2]。

1.2 高糖可引起活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）合成增加 在糖尿病患者中，胰島素缺乏，脂肪、肌肉組織對血中的葡萄糖不能充分?jǐn)z取、利用，加之肝糖原不合時宜的分解和葡萄糖異生作用，導(dǎo)致血糖水平升高。高糖可促進心肌細(xì)胞ROS合成增加，其機制包括：線粒體電子傳遞鏈中斷，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、黃嘌呤氧化酶、脂肪氧合酶等活性增加，一氧化氮合成酶（NOS）解偶聯(lián)、蛋白激酶C（PKC）激活[3]。上述機制相互作用，促使ROS過量生成和氧化應(yīng)激發(fā)生，導(dǎo)致糖尿病性心肌病。NK-κB是一種可促進誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）表達的轉(zhuǎn)錄因子，氧化應(yīng)激和PKC激活可使其表達增加，因而一氧化氮生成增加；一氧化氮可與氧自由基反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，后者可使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成，進一步促進ROS生成、細(xì)胞色素C釋放和心肌細(xì)胞凋亡[4]。由此可見，氧化應(yīng)激參與了心肌糖尿病性心肌病炎癥和纖維化。

1.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）生成 因機體靶器官、靶細(xì)胞不能有效攝取、利用而過剩的葡萄糖可與體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)共價結(jié)合生成AGE，后者可與機體組織細(xì)胞表面的AGE受體結(jié)合，引起瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)，其中包括ROS生成、NK-κB激活，導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子生成。在AGE信號中，NK-κB上調(diào)AGE受體表達，進一步導(dǎo)致ROS和細(xì)胞因子合成增加[5]。上述過程破壞機體的組織細(xì)胞，加速機體衰老。隨著糖尿病病程的進展，AGE在心肌累積，心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分將發(fā)生改變，引起血管管壁彈性喪失及心功能受損。

2 miRNA在糖尿病心肌損害過程中的角色

有研究報道，與正常人相比，糖尿病性心肌病患者血中部分miRNA水平可發(fā)生變化，如miRNA-1、miRNA-499、miRNA-133a、miRNA-133b等表達水平顯著受抑，miRNA-21表達增加，而miRNA-16表達水平不變[1]；循環(huán)中的部分miRNA可作為糖尿病性心肌病的潛在生物標(biāo)志物[6]，某些miRNA則可作為治療糖尿病性心肌病的靶點以延緩其病情進展。因此，深入探究部分miRNA在糖尿病性心肌病病理生理過程中的作用具有一定臨床實用價值。

miRNA是一種內(nèi)源性、非編碼的單鏈RNA，參與了血管生成、代謝、細(xì)胞生長、存活和死亡、增殖和分化等多個生理過程，可通過促進目標(biāo)mRNA的降解和抑制其翻譯，實現(xiàn)對基因表達進行負(fù)向調(diào)節(jié)。miRNA生物學(xué)機制調(diào)節(jié)障礙可引起多種疾病發(fā)生，其中包括糖尿病性心肌病。糖尿病性心肌病病理生理過程與部分miRNA密不可分。在病程早期，由于轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路激活、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白[纖維連接蛋白1（FN1）]、Ⅳ型膠原α鏈（COLⅣα1）等積聚增多，心肌出現(xiàn)灶性纖維化[7]；因心肌收縮有效性下降，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[8-9]，患者心肌因而遭受不可逆的損傷。臨床上迫切需要探尋一種從分子或藥理學(xué)層面干預(yù)糖尿病性心肌病病理生理過程的措施，以減少心肌細(xì)胞凋亡[10]。

2.1 miRNA-1可促進心肌細(xì)胞凋亡 長期高糖可打破機體活性氧簇（ROS）的生成和清除兩者之間的平衡，導(dǎo)致ROS累積；ROS水平升高，使得線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔擴大，促進細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞漿中，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。ROS對于糖尿病性心肌病病情進展、轉(zhuǎn)歸具有至關(guān)重要的作用[11]。另外，Bax可促進細(xì)胞凋亡，Bcl-2則相反、其表達增加可抑制心肌細(xì)胞凋亡[12]，兩者在糖尿病性心肌病發(fā)病機制中具有重要作用，在高糖作用下，前者表達下調(diào)而后者表達增加，Bcl-2可與Bax相結(jié)合，降低Bax的活性，抑制線粒體外膜通透性轉(zhuǎn)換孔擴大，從而阻止細(xì)胞色素C釋放、恢復(fù)線粒體膜電位水平，阻斷半胱天冬酶（caspase，又名細(xì)胞凋亡蛋白酶）瀑布樣激活反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡。在糖尿病患者心肌中miRNA-1表達豐富，可促進ROS生成及線粒體膜電位的下降，使Bax表達上調(diào)而抑制Bcl-2表達，促進心肌細(xì)胞凋亡[11]。因而，Zhai等[13]認(rèn)為抑制miRNA-1表達對于糖尿病患者心肌具有保護作用。

2.2 miRNA-133a阻遏心肌纖維化 心肌灶性纖維化以細(xì)胞外基質(zhì)表達為其典型特征，為糖尿病性心肌病多個信號通路發(fā)生障礙的結(jié)果。miRNA-133在心肌組織中表達豐富，可抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達增加，使得纖維化受阻[14-15]。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成和血管緊張素受體的激活有賴于血管緊張素原（AGT）的表達。血管緊張素受體過度激活在心肌纖維化的病理生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在糖尿病患者心肌中AGT mRNA表達增加，可被過表達的miRNA-133a逆轉(zhuǎn)，由此可見，miRNA-133a可抑制局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活。miRNA-133因抑制促進心肌纖維化的血管活性介質(zhì)表達，在保護糖尿病患者心肌免于纖維化具有積極意義。

另外，心肌細(xì)胞脂質(zhì)攝取和細(xì)胞內(nèi)代謝異常調(diào)節(jié)是糖尿病的發(fā)病機制之一，在無心肌缺血的晚期糖尿病性心肌病患者中，可觀察到心肌細(xì)胞內(nèi)中性脂類累積即心肌脂肪變性，而這與心臟收縮功能受損不無關(guān)聯(lián)。心肌中性脂類含量與心臟收縮功能存在因果關(guān)系。心肌脂肪變性臟收縮和舒張功能紊亂。因而在臨床實際工作中，心肌脂肪變性對于早期識別高危2型糖尿病患者將其分層管理非常具有實際應(yīng)用價值。然而，臨床上估量心肌中性脂類含量的金標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)子磁共振波譜分析技術(shù)，其用于大規(guī)模人群篩查是不切實際的，該技術(shù)程序復(fù)雜，價格昂貴，并且可引起患者不適。而有研究則顯示，外周血中的miRNA作為一種敏感、特異且非侵入性的生物標(biāo)志物，可早期監(jiān)測心肌細(xì)胞生存狀態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變，對于大規(guī)模人群篩查、早期發(fā)現(xiàn)心肌脂肪變性具有實用價值，使得早期診斷心功能障礙成為可能。來自糖尿病患者和在體、體外模型的數(shù)據(jù)均表明，血漿中的miRNA-1和miRNA-133a水平作為提示心肌脂肪變性的臨床指標(biāo)具有良好前景[16]。

眾所周知，心律失常以心臟活動起源、心臟搏動頻率和或節(jié)律及傳導(dǎo)等異常為特征，而心肌細(xì)胞膜離子通道障礙為重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Li等[17]研究報道，在高糖狀態(tài)下，心肌祖細(xì)胞電生理發(fā)生改變，這對于心血管組織的再生和修復(fù)具有重要意義；KCNE1和KCNQ1均編碼整流鉀離子慢通道（IKs），在糖尿病機體中因KCNE1和KCNQ1被抑制表達，IKs減少。高糖可誘導(dǎo)心肌祖細(xì)胞miRNA-1/miRNA-133表達增多，進而抑制KCNE1和KCNQ1，這有助于恢復(fù)有功能的IKs。由此可見，miRNA-1/miRNA-133一定程度上參與了糖尿病性心肌病的病理生理過程。

2.3 miRNA-233參與心肌細(xì)胞葡萄糖攝取 miRNA-233由血細(xì)胞分泌，內(nèi)化于血管壁細(xì)胞中，對于血管平滑肌細(xì)胞生理特性起關(guān)鍵作用，如增殖、遷移及凋亡等[18]。有研究人員用微陣列芯片方法反映出與正常對照組相比，miRNA-233在糖尿病患者心肌組織中其被調(diào)控的方式不同。miRNA-233腺病毒載體被生產(chǎn)出來后用于培養(yǎng)新生大家鼠心室肌細(xì)胞，通過觀察發(fā)現(xiàn)，在胰島素未被激活的情況下，心室肌細(xì)胞攝取葡萄糖增加。在胰島素活化后，在有miRNA腺病毒載體表達的細(xì)胞中，蛋白激酶磷酸化顯著衰減。在不影響葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4（Glut4）mRNA的情況下，miRNA-233過表達可使得細(xì)胞總Glut4水平升高[19]。由此可見，miRNA-233參與了心肌Glut4水平的調(diào)節(jié)及葡萄糖的攝取。

2.4 其他miRNA在糖尿病性心肌病病生過程中的角色 糖尿病性心肌病患者可有心肌細(xì)胞肥大及纖維化，在分子水平上，則發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)、線粒體功能障礙及心肌細(xì)胞凋亡[20]。其中氧化應(yīng)激與miRNA功能失調(diào)互為因果[21]。Saito等[22]研究指出，血糖水平波動可導(dǎo)致心肌miRNA-200c和miRNA-141水平增高，并伴隨有ROS生成增加。miRNA-499、miRNA-1、miRNA-133a和miRNA-133b等表達下調(diào)與ROS生成過多不無關(guān)聯(lián)；心肌細(xì)胞鈣調(diào)節(jié)的關(guān)鍵成分接頭蛋白表達增加且miRNA-1以其為直接靶點，可損害心臟舒張功能，誘導(dǎo)心肌肥大及心律失常[23]。在多種因素包括脂毒性、葡萄糖毒性、氧化應(yīng)激增加等的作用下，糖尿病患者心肌細(xì)胞凋亡增加。miRNA-34b作為p53介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的重要組分之一，在糖尿病合并心力衰竭患者中表現(xiàn)為促凋亡作用，其表達增加[24]。有研究報道，p53為miRNA-30c和miRNA-181a的作用靶點；糖尿病性心肌病患者的miRNA-30c和miRNA-181a表達下調(diào)，這與心肌細(xì)胞凋亡的p53途徑激活密切相關(guān)[25]。

3 展望

在糖尿病病程中，部分miRNA參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的凋亡、纖維化、肥大、線粒體功能障礙及表觀遺傳修飾等糖尿病性心肌病的諸多發(fā)病機制，在糖尿病性心肌病病理生理過程中具有舉足輕重的作用。有學(xué)者指出，既然糖尿病性心肌病患者中，有部分miRNA表達異常，那么在臨床工作中將相關(guān)miRNA作為糖尿病性心肌病的生物標(biāo)志物，并對其血漿水平進行監(jiān)測，有利于糖尿病性心肌病的診斷[26]；對相關(guān)的miRNA表達進行調(diào)控、干預(yù)，對于改善糖尿病性心肌病預(yù)后具有重要意義[27]?？偠灾?，深入研究miRNA，可為糖尿病性心肌病的預(yù)防、治療提供新視野，開展miRNA與糖尿病性心肌病關(guān)系的研究具有深遠(yuǎn)的臨床意義，探明兩者之間的關(guān)系對于提高糖尿病性心肌病患者生命質(zhì)量具有重要的社會價值。期待在不久的將來，miRNA在糖尿病性心肌病病理生理過程中的作用將被進一步闡明，并應(yīng)用于臨床實際中，造福于廣大的糖尿病性心肌病患者。

參考文獻

[1] Chavali V，Tyagi S C，Mishra P K.Predictors and prevention of diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2013，6：151-160.

[2] Machado-Lima A，Iborra R T，Pinto R S，et al.In type 2 diabetes mellitus glycated albumin alters macrophage gene expression impairing ABCA1-mediated cholesterol efflux[J].J Cell Physiol，2015，230（6）：1250-1257.

[3] Kayama Y，Raaz U，Jagger A，et al.Diabetic Cardiovascular Disease Induced by Oxidative Stress[J].Int J Mol Sci，2015，16（10）：25234-25263.

[4] Kowluru R A，Mishra M.Oxidative stress， mitochondrial damage and diabetic retinopathy[J].Biochim Biophys Acta，2015，1852（11）：2474-2483.

[5] Faria A，Persaud S J.Cardiac oxidative stress in diabetes：Mechanisms and therapeutic potential[J].Pharmacol Ther，2017，172：50-62.

[6] Chavali V，Tyagi S C，Mishra P K.MicroRNA-133a regulates DNA methylation in diabetic cardiomyocytes[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，425（3）：668-672.

[7] Chen S，Puthanveetil P，F(xiàn)eng B，et al.Cardiac miR-133a overexpression prevents early cardiac fibrosis in diabetes[J].J Cell Mol Med，2014，18（3）：415-421.

[8] Falcao-Pires I，Leite-Moreira A F.Diabetic cardiomyopathy：understanding the molecular and cellular basis to progress in diagnosis and treatment[J].Heart Fail Rev，2012，17（3）：325-344.

[9] Gulati A，Jabbour A，Ismail T F，et al.Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy[J].JAMA，2013，309（9）：896-908.

[10] Cheng Y，Zhang D，Zhu M，et al.Liver X receptor alpha is targeted by microRNA-1 to inhibit cardiomyocyte apoptosis through ROS-mediated mitochondrial pathway[J].Biochem Cell Biol，2018，96（1）：11-18.

[11] Dludla P V，Nkambule B B，Dias S C，et al.Cardioprotective potential of N-acetyl cysteine against hyperglycaemia-induced oxidative damage：a protocol for a systematic review[J].Syst Rev，2017，6（1）：96.

[12] Li D，Liu M，Tao T Q，et al.Panax quinquefolium saponin attenuates cardiomyocyte apoptosis and opening of the mitochondrial permeability transition pore in a rat model of ischemia/reperfusion[J].Cell Physiol Biochem，2014，34（4）：1413-1426.

[13] Zhai C，Tang G，Peng L，et al.Inhibition of microRNA-1 attenuates hypoxia/re-oxygenation-induced apoptosis of cardiomyocytes by directly targeting Bcl-2 but not GADD45Beta[J].Am J Transl Res，2015，7（10）：1952-1962.

[14] Feng B，Chakrabarti S.miR-320 Regulates Glucose-Induced Gene Expression in Diabetes[J].ISRN Endocrinol，2012，2012：549875.

[15] Chen S，Puthanveetil P，F(xiàn)eng B，et al.Cardiac miR-133a overexpression prevents early cardiac fibrosis in diabetes[J].J Cell Mol Med，2014，18（3）：415-421.

[16] de Gonzalo-Calvo D，van der Meer R W，Rijzewijk L J，et al.

Serum microRNA-1 and microRNA-133a levels reflect myocardial steatosis in uncomplicated type 2 diabetes[J].Sci Rep，2017，7（1）：47.

[17] Li Y，Yang C M，Xi Y，et al.MicroRNA-1/133 targeted dysfunction of potassium channels KCNE1 and KCNQ1 in human cardiac progenitor cells with simulated hyperglycemia[J].Int J Cardiol，2013，167（3）：1076-1078.

[18] de Gonzalo-Calvo D，Iglesias-Gutierrez E，Llorente-Cortes V.

Epigenetic Biomarkers and Cardiovascular Disease：Circulating MicroRNAs[J].Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2017，70（9）：763-769.

[19] Lorenzen J，Kumarswamy R，Dangwal S，et al.MicroRNAs in diabetes and diabetes-associated complications[J].RNA Biology，2014，9（6）：820-827.

[20] Chavali V，Tyagi S C，Mishra P K.Predictors and prevention of diabetic cardiomyopathy[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2013，6：151-160.

[21] Hathaway Q A，Pinti M V，Durr A J，et al.Regulating MicroRNA Expression：At the Heart of Diabetes Mellitus and the Mitochondrion[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2018，314（2）：520-2017.

[22] Saito S，Thuc L C，Teshima Y，et al.Glucose Fluctuations Aggravate Cardiac Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating MicroRNAs Expression[J].Circ J，2016，80（1）：186-195.

[23] Yildirim S S，Akman D，Catalucci D，et al.Relationship between downregulation of miRNAs and increase of oxidative stress in the development of diabetic cardiac dysfunction：junctin as a target protein of miR-1[J].Cell Biochem Biophys，2013，67（3）：1397-1408.

[24] Greco S，F(xiàn)asanaro P，Castelvecchio S，et al.MicroRNA dysregulation in diabetic ischemic heart failure patients[J].Diabetes，2012，61（6）：1633-1641.

[25] Raut S K，Singh G B，Rastogi B，et al.miR-30c and miR-181a synergistically modulate p53-p21 pathway in diabetes induced cardiac hypertrophy[J].Mol Cell Biochem，2016，417（1-2）：191-203.

[26] Liu X，Liu S.Role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy[J].Biomed Rep，2017，6（2）：140-145.

[27] Raut S K，Kumar A，Singh G B，et al.miR-30c Mediates Upregulation of Cdc42 and Pak1 in Diabetic Cardiomyopathy[J].Cardiovasc Ther，2015，33（3）：89-97.

（收稿日期：2017-12-13） （本文編輯：程旭然）