胡志皇 羅志國

在對抗腫瘤的漫長歷史中，人類曾經(jīng)茫然四顧、手足無措。直到20世紀(jì)40年代，人類才真正觸碰到惡性腫瘤的“命門”，并取得了一系列開創(chuàng)性成果。1947年，美國病理醫(yī)生西德尼·法伯（Sidney Farber）使用抗葉酸劑甲氨蝶呤（MTX）成功治療了1例急性淋巴細(xì)胞性白血病兒童，揭開了現(xiàn)代癌癥化療的序幕，也奠定了他“現(xiàn)代化療之父”的地位。

“甲氨蝶呤抗腫瘤”的發(fā)現(xiàn)

為何甲氨蝶呤可以抗腫瘤？又為何最早發(fā)現(xiàn)的是它呢？ 原來這背后有個令人痛心的故事。早在1928年，人們發(fā)現(xiàn)葉酸可以治愈一種“惡性貧血”，使患者的血液正?；?。在面對白血病無可奈何的年代，法伯醫(yī)生受此“啟發(fā)”，嘗試使用葉酸治療白血病。然而事與愿違，法伯發(fā)現(xiàn)葉酸非但沒有阻止白血病的發(fā)展，反而加速了病情惡化，導(dǎo)致多名患兒因此死亡。這一武斷的“試驗(yàn)”也為法伯帶來了巨大麻煩，痛定思痛后，法伯設(shè)想：既然葉酸能促進(jìn)白血病的發(fā)展，那么，如果能用某種藥物切斷葉酸的供應(yīng)，是否就可以治療白血病呢？最終在他朋友的幫助下，設(shè)計(jì)出了甲氨蝶呤這一葉酸拮抗劑，成功治療了10例白血病兒童，開創(chuàng)了腫瘤化療的先河。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到：葉酸是一種維生素，富含于水果與蔬菜中，對細(xì)胞的合成至關(guān)重要。當(dāng)葉酸缺乏時，細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DNA）合成受阻，新生細(xì)胞的產(chǎn)生與分裂出現(xiàn)障礙，進(jìn)而出現(xiàn)“惡性貧血”。而使用葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、培美曲塞等）治療惡性腫瘤，也正是基于這一原理，通過阻礙腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）的生物合成而達(dá)到抗腫瘤的作用。

自從甲氨蝶呤（MTX）成功用于治療白血病，人們發(fā)現(xiàn)它對諸多惡性腫瘤均有治療效果，包括淋巴瘤、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、乳腺癌等，而大劑量甲氨蝶呤至今仍是骨肉瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。除此以外，甲氨蝶呤還可以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、皮肌炎等自身免疫性疾病。與其他抗腫瘤藥類似，甲氨蝶呤也具有一定的副作用，包括口腔黏膜炎、白細(xì)胞下降等，應(yīng)用時需要醫(yī)生的科學(xué)指導(dǎo)與監(jiān)測。

抑制核酸生物合成的抗腫瘤藥物代表

沿著甲氨蝶呤抗腫瘤的成功思路，科學(xué)家們隨后研發(fā)出一系列抑制核酸生物合成的抗腫瘤藥物，以氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞等作為代表。

氟尿嘧啶

氟尿嘧啶（5-FU）是較經(jīng)典的化療藥物之一，抗瘤譜廣，對多種惡性腫瘤有較好療效，如消化道腫瘤、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等。作為一種嘧啶（核酸的重要組成分子）類似物，氟尿嘧啶可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成不同的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，與脫氧核糖核酸和核糖核酸結(jié)合，最終通過抑制脫氧核糖核酸與核糖核酸合成，導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯、凋亡。

由于氟尿嘧啶作用于細(xì)胞的合成期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，其療效具有時間依賴性。因此，目前臨床上常用持續(xù)靜脈灌注氟尿嘧啶的方式來治療腫瘤。氟尿嘧啶單藥治療晚期結(jié)直腸癌的有效率約為10%，而加入一種化學(xué)調(diào)節(jié)劑（亞葉酸鈣）后可將有效率提升至20%，因而目前結(jié)直腸癌的化療方案中通常包括氟尿嘧啶、亞葉酸鈣這兩種基本藥物。

為了進(jìn)一步提升氟尿嘧啶的抗腫瘤效果，改善用藥的便利性，科學(xué)家們研發(fā)出一系列與氟尿嘧啶作用機(jī)制類似的藥物，如替加氟、優(yōu)福定、替吉奧、卡培他濱等。這些藥物均可通過口服吸收，并在血液中維持較長的作用時間，在提高便利性的同時還提升了藥物療效，在臨床得到廣泛應(yīng)用。

氟尿嘧啶類化療藥具有較常見的不良反應(yīng)，主要包括口腔黏膜炎、胃腸道潰瘍、骨髓抑制、腹瀉、肝毒性、皮膚色素沉著等，需要在腫瘤科醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。

吉西他濱

吉西他濱是一種新型的抗核酸合成的化療藥，其主要代謝物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與胞嘧啶相似，在細(xì)胞內(nèi)摻入脫氧核糖核酸后阻斷其復(fù)制，并通過抑制核苷酸還原酶而達(dá)到抗腫瘤的作用。目前，吉西他濱廣泛應(yīng)用于肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤等惡性腫瘤，取得了很好的臨床療效 。

在晚期胰腺癌的治療中，吉西他濱具有不可或缺的地位，可顯著改善患者生活質(zhì)量、減輕疼痛、控制疾病發(fā)展。在肺鱗癌及膀胱癌的化療中，吉西他濱與鉑類的聯(lián)合方案是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，有效率達(dá)到35%～41%。

吉西他濱屬于細(xì)胞周期特異性藥物，需要每周用藥。骨髓抑制是吉西他濱最常見的不良反應(yīng)，以白細(xì)胞和血小板減少為主要表現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)一過性發(fā)熱，偶見皮疹、瘙癢等皮膚過敏反應(yīng)。

培美曲塞

培美曲塞是一種人工合成的新型多靶點(diǎn)抗葉酸類化療藥，具有高效、低毒的作用特點(diǎn)，是近年來化療藥物研發(fā)中的重要進(jìn)展，主要應(yīng)用于肺腺癌、惡性胸膜間皮瘤的治療。

腺癌是肺癌最常見的病理類型。目前，培美曲塞在肺腺癌的術(shù)后輔助化療，晚期一線、二線化療都具有適應(yīng)證，在肺癌的綜合治療中具有重要地位。而在胸膜間皮瘤中，培美曲塞單藥的有效率為10%～15%，與順鉑聯(lián)合治療時有效率可提高到30%～40%，較傳統(tǒng)的治療方法療效大大提升了。

由于培美曲塞具有很強(qiáng)的抗葉酸作用，在藥物研發(fā)的早期階段曾觀察到明顯的骨髓毒性，而后通過補(bǔ)充葉酸、維生素B12大大降低了藥物毒副作用，而這也成為了目前培美曲塞化療的標(biāo)準(zhǔn)“預(yù)處理”。此外，由于培美曲塞可引起部分患者的皮疹、瘙癢，在用藥前需同時服用地塞米松以預(yù)防該不良反應(yīng)的發(fā)生。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新型抗腫瘤藥物如靶向藥物、免疫治療藥物越來越多地在臨床上應(yīng)用，但細(xì)胞毒化療藥物，仍是抗腫瘤的基本治療方法之一，值得繼續(xù)關(guān)注。

（羅志國副主任醫(yī)師每周一下午、周四上午有專家門診）