陳 英

(葫蘆島市中心醫(yī)院介入血管外科，遼寧 葫蘆島 125001)

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma， PHC)是居世界第5位的惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，大部分患者確診時(shí)已為中晚期，失去根治性手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)。TACE具有微創(chuàng)、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，可將栓塞劑及化療藥物直接注入腫瘤瘤體及供血?jiǎng)用}，達(dá)到使腫瘤缺血壞死及化學(xué)治療的目的，延緩病變進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期。TACE治療PHC的近期療效已得到臨床廣泛認(rèn)可，并成為無(wú)法接受手術(shù)切除患者的標(biāo)準(zhǔn)姑息治療方法[1]。但臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)PHC患者的血漿D-二聚體水平常升高，尤其是病情較重患者。本研究旨在探討血漿D-二聚體水平在評(píng)估TACE治療PHC療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月—2017年1月于本院確診的PHC患者86例，男66例，女20例，年齡33～80歲，平均(61.0±8.7)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次接受TACE治療；②未曾接受過(guò)肝膽系統(tǒng)外科手術(shù)等相關(guān)治療；③心、肺、肝、腎功能良好；④BCLC分級(jí)A～C級(jí)；⑤臨床資料完整且栓塞成功。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肺及外周血管疾病、急慢性炎癥、外傷、懷孕及患其他惡性腫瘤等影響凝血系統(tǒng)功能的患者。

1.2 治療方法 患者均采用TACE治療，栓塞劑采用碘油，化療藥物使用表柔比星、鉑類(lèi)或兩者聯(lián)合應(yīng)用。術(shù)中根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目、染色情況等決定碘油及藥物用量。栓塞成功的標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)畢DSA示腫瘤無(wú)染色。TACE首次治療后1個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，之后每3個(gè)月復(fù)查1次，若動(dòng)脈期腫瘤強(qiáng)化，再次行TACE治療。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)修訂版[2]將術(shù)后療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、病變穩(wěn)定(stable disease, SD)和病變進(jìn)展(progressive disease, PD)。其中CR、PR、SD為病情控制組，PD為病情進(jìn)展組。隨訪(fǎng)至2017年6月31日，記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival， PFS)，即第1次采集血液標(biāo)本至病情進(jìn)展或死亡或隨訪(fǎng)截止日期所經(jīng)歷的時(shí)間。

1.3 血漿D-二聚體水平檢測(cè) 所有患者均檢測(cè)術(shù)前1周內(nèi)(D0)、術(shù)后1個(gè)月(D1)及病情進(jìn)展時(shí)(D2)血漿D-二聚體水平。血漿D-二聚體正常值為0～252 μg/L，正常值為陰性，>252 μg/L為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s(正態(tài)分布資料)或中位數(shù)(上下四分位數(shù)，偏態(tài)分布資料)表示，計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布變量間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

86例患者接受TACE治療，CR 2例，PR 12例，SD 32例、PD 40例；病情控制組46例，病情進(jìn)展組40例。血漿D-二聚體陰性與陽(yáng)性患者的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板水平及凝血酶原時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)前血漿D-二聚體水平與腹腔積液、腫瘤大小及BCLC分級(jí)有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表1。患者D0、D1、D2血漿D-二聚體水平見(jiàn)圖1。

表1 PHC患者術(shù)前血漿D-二聚體與臨床基本資料的關(guān)系(例,n=86)

2.1 血漿D-二聚體水平與TACE療效的關(guān)系 術(shù)前D0、D1及D2血漿D-二聚體水平分別為194.00(101.00,320.25)μg/L、314.00(145.00,489.50)μg/L、327.00(128.50,570.00)μg/L。所有患者D1血漿D-二聚體水平較D0升高(Z=-4.130，P=0.0003)。病情控制組D0、D1血漿D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病情進(jìn)展組D1血漿D-二聚體水平較D0明顯升高(P=0.000 1)。病情進(jìn)展組D0、D1血漿D-二聚體水平分別高于病情控制組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 PHC患者D0、D1血漿D-二聚體水平的變化(μg/L)

圖1 患者D0、D1及D2血漿D-二聚體水平 圖2 D0血漿D-二聚體陰性、陽(yáng)性與PFS的關(guān)系 圖3 D1血漿D-二聚體陰性、陽(yáng)性與PFS的關(guān)系 圖4 D2血漿D-二聚體陰性、陽(yáng)性與PFS的關(guān)系

2.2 血漿D-二聚體水平與PFS的關(guān)系 患者D0、D1、D2血漿D-二聚體水平均與PFS呈負(fù)相關(guān)(rs分別為-0.267、-0.454、-0.368，P均<0.05)。D0血漿D-二聚體陰性與陽(yáng)性患者PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)，D1、D2血漿D-二聚體水平陰性患者較陽(yáng)性患者PFS長(zhǎng)(P均<0.05)。見(jiàn)圖2～4。

3 討論

19世紀(jì) Armand Trousseau首次闡述了惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài)的關(guān)系，之后學(xué)者將癌癥患者因凝血和纖維溶解功能異常導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，統(tǒng)稱(chēng)為T(mén)rousseau綜合征。惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，其可能機(jī)制為：腫瘤細(xì)胞可直接釋放組織因子、腫瘤促凝活性物質(zhì)及IL-1、TNF等細(xì)胞因子，激活凝血系統(tǒng)，使凝血酶活化、纖維蛋白生成增加，血液呈高凝狀態(tài)；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可激活血小板、白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成[3]。對(duì)于肝癌患者，凝血功能的改變更為復(fù)雜，肝臟是大多數(shù)凝血、抗凝及纖維溶解因子合成的場(chǎng)所，肝癌患者上述因子合成失衡，出現(xiàn)不同程度的凝血功能紊亂。TACE治療中的化療藥物、栓塞劑、對(duì)比劑等損傷患者肝功能，影響凝血狀態(tài)。因此，由于腫瘤本身及TACE治療的多重影響， PHC患者血液呈高凝狀態(tài)；同時(shí)，血液的高凝狀態(tài)反作用于腫瘤，有利于腫瘤疾病的進(jìn)展,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤新生血管形成[4]。

惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致繼發(fā)性纖維溶解功能亢進(jìn)，血漿D-二聚體水平生成增加，因此，血漿D-二聚體水平與腫瘤存在密切關(guān)系。近年來(lái)，研究[5-8]報(bào)道，血漿D-二聚體水平與惡性腫瘤如肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌等分期、疾病進(jìn)展及預(yù)后具有相關(guān)性，且更有學(xué)者[9]認(rèn)為血漿D-二聚體水平可作為惡性腫瘤化療反應(yīng)的生物標(biāo)記因子。但關(guān)于血漿D-二聚體水平與原發(fā)性肝癌關(guān)系的研究較少，且主要集中于術(shù)前評(píng)估，而血漿D-二聚體水平在TACE療效及預(yù)后評(píng)估方面的研究更少見(jiàn)。

本研究旨在評(píng)估血漿D-二聚體水平與PHC患者TACE療效及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果顯示，血漿D-二聚體陽(yáng)性和陰性患者在腹腔積液、腫瘤大小、BCLC分級(jí)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病情進(jìn)展組D0、D1血漿D-二聚體水平高于病情控制組，且病情進(jìn)展組術(shù)后血漿D-二聚體水平進(jìn)一步升高，表明血漿D-二聚體水平升高是患者病情及TACE療效的不利因素。血漿D-二聚體水平升高的患者病情往往較重，并發(fā)癥多，TACE治療效果較差，與Liu等[10]研究相符。本研究還發(fā)現(xiàn)患者D0、D1、D2血漿D-二聚體水平與PFS呈負(fù)相關(guān)，D1、D2陰性患者較陽(yáng)性患者PFS長(zhǎng)，即TACE治療后血漿D-二聚體陰性者預(yù)后較好，因?yàn)門(mén)ACE治療前血漿D-二聚體陰性說(shuō)明患者病情較輕，若術(shù)后仍為陰性表明術(shù)后疾病無(wú)明顯進(jìn)展，TACE療效較好；若TACE治療后血漿D-二聚體為陽(yáng)性，表明患者TACE療效較差，病情進(jìn)展，預(yù)后差。因此，認(rèn)為血漿D-二聚體水平升高是肝癌患者預(yù)后的不利因子。

測(cè)定血漿D-二聚體方便、廉價(jià)，可為患者的病情及預(yù)后提供一定的參考信息，評(píng)估TACE的療效。本研究的不足：①為回顧性研究，排除了術(shù)前、術(shù)后臨床資料不完整及栓塞不完全的患者，存在選擇偏倚；②PFS標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者復(fù)查時(shí)CT表現(xiàn)，存在患者復(fù)查前病情早有進(jìn)展的可能；③病情控制組與病情進(jìn)展組患者的肝功能及凝血功能雖無(wú)差異，但不同個(gè)體的肝臟儲(chǔ)備功能及血液生理狀態(tài)存在差異，此類(lèi)誤差不能消除，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，血漿 D-二聚體水平可作為反映體內(nèi)高凝及纖維溶解亢進(jìn)的重要標(biāo)志，對(duì)PHC患者病情、療效及預(yù)后有一定的評(píng)估及預(yù)測(cè)作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫向陽(yáng),李彩霞,張凱,等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療不可手術(shù)切除的肝癌.中國(guó)介入影像與治療學(xué),2017,14(1):3-7.

[2] Vincenzi B, Di Maio M, Silletta M, et al. Prognostic relevance of objective response according to EASL criteria and mRECIST criteria in hepatocellular carcinoma patients treated with loco-regional therapies: A literature-based Meta-analysis. PLoS One, 2015,10(7):e0133488.

[3] Go SI, Lee MJ, Lee WS, et al. D-dimer can serve as a prognostic and predictive biomarker for metastatic gastric cancer treated by chemotherapy. Medicine (Baltimore), 2015,94(30):e951.

[4] Lyman GH, Khorana AA. Cancer, clots and consensus: New understanding of an old problem. J Clin Oncol, 2009,27(29):4821-4826.

[5] Zhou YX, Yang ZM, Feng J, et al. High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer: A meta-analysis. Tumour Biol, 2013,34(6):3701-3704.

[6] Diao D, Wang Z, Cheng Y, et al. D-dimer: Not just an indicator of venous thrombosis but a predictor of asymptomatic hematogenous metastasis in gastric cancer patients. PLoS One, 2014,9(7):e101125.

[7] Sakurai M, Satoh T, Matsumoto K, et al. High pretreatment plasma D-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension. Int J Gynecol Cancer, 2015,25(4):593-598.

[8] Mego M, Karaba M, Minarik G, et al. Relationship between circulating tumor cells, blood coagulation and urokinase-plasminogen-activator system in early breast cancer patients. Breast J, 2015,21(2):155-160.

[9] Ge LP, Li J, Bao QL, et al. Prognostic and predictive value of plasma D-dimer in advanced non-small cell lung cancer patients undergoing first-line chemotherapy. Clin Transl Oncol, 2015,17(1):57-64.

[10] Liu P, Wang Y, Tong L, et al. Elevated preoperative plasma D-dimer level is a useful predictor of chemoresistance and poor disease outcome for serous ovarian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol, 2015,76(6):1163-1171.