周湘玲 潘春聯(lián)

隨著人口老齡化程度的加劇，腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和巨大精神壓力。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是腦梗死的最主要原因，顱內(nèi)大血管的狹窄病變通過支架及搭橋手術(shù)可有效改善缺血癥狀，但對(duì)于容易誘發(fā)小卒中、腦白質(zhì)變性和認(rèn)知功能障礙的小血管病變，現(xiàn)有的藥物和血管內(nèi)治療不能很好地控制小血管病繼發(fā)腦梗死的發(fā)生和復(fù)發(fā)[1]。流行病學(xué)資料顯示，超過半數(shù)的心腦血管病與組織低灌注相關(guān)，而缺血預(yù)適應(yīng)能夠產(chǎn)生新的組織保護(hù)物質(zhì)，增強(qiáng)低灌注區(qū)域抵抗缺氧、缺血的能力[2]。本研究探討了肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng) (remote ischemic preconditioning，RIPC)對(duì)腦梗死患者的臨床預(yù)后及血清炎性因子表達(dá)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2014年1月-2016年12月在本院住院治療的腦梗死患者，共271例，其中男187例，女84例，年齡36～72歲，平均年齡(59.8±18.1)歲，平均發(fā)病時(shí)間(37.9±9.7)h，行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)分(11.04±5.51)分。按照1∶1的比例隨機(jī)將患者分為肢體RIPC組144例，其中男97例，女47例，年齡35～71歲，平均年齡(60.1±19.3)歲，平均發(fā)病時(shí)間(36.9±10.6)h，行NIHSS評(píng)分(10.88±6.01)分；對(duì)照組127例，其中男90例，女37例，年齡35～71歲，平均年齡(57.9±20.1)歲，平均發(fā)病時(shí)間(39.4±11.0)h，行NIHSS評(píng)分(11.99±7.32)分。2組患者的年齡、性別，NIHSS評(píng)分、既往史、吸煙史無明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 研究人群的基線資料

1.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②首次發(fā)病且發(fā)病時(shí)間<48 h；③符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)；④經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，狹窄率>50%；⑤未行支架成形術(shù)或頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)者；⑥患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎及腫瘤等內(nèi)科疾病，耐受力差；②患有心源性血栓疾病如二尖瓣狹窄、房顫、不穩(wěn)定型心絞痛等；③出血性疾病如顱內(nèi)出血、缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化、血管畸形或顱內(nèi)腫瘤；④嚴(yán)重肝、腎功能損害或惡性腫瘤；⑤存在頸椎病或其他疾病，患者不能耐受RIPC治療者；⑥較嚴(yán)重的上肢損傷或上肢存在血栓性疾病；⑦患有精神疾病，難以評(píng)估病情者；⑧梗死體積大，需要外科去骨瓣減壓治療者。

1.3 治療 入組患者按照2011年美國(guó)卒中預(yù)防指南和TIA二級(jí)預(yù)防指南嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素。對(duì)照組患者單純使用藥物治療，主要為抗血小板聚集、活血化瘀等治療，RIPC組患者采用上述常規(guī)藥物治療與雙上肢遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練相結(jié)合。肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練具體操作如下：采用IPC-906雙臂血壓計(jì)將雙側(cè)上臂加壓至180～200 mmHg，并持續(xù)5 min，然后放氣5 min，為1個(gè)循環(huán)，每次訓(xùn)練連續(xù)5個(gè)循環(huán)，1次/d，即每個(gè)循環(huán)即是1個(gè)5 min缺血及5 min再灌注的過程。入組患者采用肢體遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練過程中由專業(yè)人員每1～2周電話隨訪1次，指導(dǎo)患者的儀器使用情況，定期復(fù)查血常規(guī)、血糖、血脂、同型半胱氨酸等指標(biāo)[3]。

1.4 療效判定指標(biāo) 治療28 d后使用NIHSS評(píng)定患者神經(jīng)功能，作為評(píng)估患者短期療效的標(biāo)準(zhǔn)，治療6個(gè)月后的NIHSS作為評(píng)估患者長(zhǎng)期療效的標(biāo)準(zhǔn)；記錄患者在發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)腦梗死再發(fā)及TIA發(fā)作的情況；治療前及治療28 d后取靜脈血3 mL，即刻離心取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay,ELISA)檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6，-8 (IL-6，-8)的表達(dá)水平，并與治療前進(jìn)行對(duì)比。

1.5 不良反應(yīng)觀察 定期復(fù)查血常規(guī)及肝、腎功能，記錄治療過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況(包括上肢疼痛感覺、心率及血壓變化等)，作為評(píng)估治療方法安全性的指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)量資料以±s表示，患者治療前后采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)、顯效率等計(jì)數(shù)資料比較采用行×列表資料χ2進(jìn)行檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療過程N(yùn)IHSS評(píng)分情況 治療28 d后RIPC組患者的神經(jīng)功能評(píng)分較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)；組間比較發(fā)現(xiàn)RIPC組患者較對(duì)照組患者NIHSS評(píng)分改善更加明顯(P<0.05)。治療6個(gè)月后2組患者臨床癥狀均較入院明顯改善(P<0.05)，且RIPC組患者在NIHSS評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 2組NIHSS評(píng)分比較±s,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

2.2 2組發(fā)病6個(gè)月內(nèi)腦缺血再發(fā)生率的比較 患者發(fā)病6個(gè)月內(nèi)，RIPC組有5例(3.47%)患者出現(xiàn)腦缺血癥狀，經(jīng)顱腦磁共振(MRI)復(fù)查確認(rèn)3例出現(xiàn)小面積腦梗死，2例為TIA發(fā)作；對(duì)照組有12例(9.45%)出現(xiàn)缺血癥狀，經(jīng)MRI檢查確認(rèn)7例出現(xiàn)腦梗死，5例為TIA發(fā)作。2組患者腦缺血癥狀再發(fā)生率比較有明顯差異(P<0.05)，即RIPC組患者缺血再發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

2.3 2組患者炎性因子的表達(dá)水平比較 治療28 d后2組患者血清中CRP，TNF-α，IL-6和IL-8的表達(dá)水平較治療前明顯降低(P<0.05)；組間比較顯示觀察組患者各項(xiàng)炎癥指標(biāo)的表達(dá)水平的恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

2.4 不良反應(yīng) RIPC組在治療過程中有2例患者在開始訓(xùn)練時(shí)出現(xiàn)雙上肢疼痛，給予縮短加壓時(shí)間并逐漸延長(zhǎng)加壓時(shí)間的方式，患者逐漸適應(yīng)，在訓(xùn)練過程中無患者出現(xiàn)血壓或心率大幅波動(dòng)的情況出現(xiàn)；對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)不適，表現(xiàn)為頭暈、嘔吐癥狀，對(duì)癥處理后癥狀均好轉(zhuǎn)。2組不良反應(yīng)比較無明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

缺血預(yù)適應(yīng)的概念最早是由低氧預(yù)適應(yīng)演變而來，目前缺血預(yù)適應(yīng)作為一種新型治療手段，廣泛應(yīng)用于心腦血管病、器官移植等領(lǐng)域，并取得了確實(shí)可靠的治療效果[4]。但是對(duì)器官進(jìn)行原位缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練容易造成靶器官損傷，且在日常生活中不可能實(shí)現(xiàn)，而對(duì)雙側(cè)上肢進(jìn)行缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練相對(duì)安全，并可有效提高腦及心臟等器官對(duì)缺血損傷的耐受能力。RIPC能夠保護(hù)腦組織耐受缺血損傷的基本原理為雙上肢局部加壓，引起肢體局部缺血缺氧，通過神經(jīng)、體液以及全身反應(yīng)性調(diào)節(jié)，調(diào)動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)因子，從多靶點(diǎn)、多效能方面抵御腦組織的缺血損傷[5]。

目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證明RIPC能夠減輕遠(yuǎn)隔臟器缺血再灌注損傷，其保護(hù)機(jī)制可能為減少腦缺血后的炎癥因子、氧化應(yīng)激產(chǎn)物的釋放反應(yīng)，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫等[6-7]。同時(shí)，遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)具有安全有效、簡(jiǎn)單易行、無創(chuàng)、成本低廉的優(yōu)點(diǎn)，因此其在臨床研究中的保護(hù)作用也逐漸成為目前研究的熱點(diǎn)之一。有研究發(fā)現(xiàn)提前應(yīng)用RIPC訓(xùn)練可以減輕由于血管急性阻塞引起的心肌缺血損傷，減小心肌梗死體積，增加首次心肌梗死患者的生存率[8-9]；國(guó)外一項(xiàng)臨床研究顯示既往存在TIA發(fā)作的患者發(fā)生腦梗死后的梗死體積明顯小于之前無TIA的患者，研究預(yù)測(cè)這可能與內(nèi)源性缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)，并提示缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)腦組織有保護(hù)作用，可有效提高腦組織對(duì)缺血缺氧的耐受能力，減小腦梗死體積[10]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)通過對(duì)腦梗死患者上肢行反復(fù)RIPC訓(xùn)練，可顯著提高腦基底節(jié)和丘腦的血流量，增加局部腦組織對(duì)缺血的耐受力[11]。

本研究結(jié)果顯示，RIPC訓(xùn)練對(duì)患者治療28 d后RIPC組患者的恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，治療6個(gè)月后其改善效果更加明顯，且顯著降低了再發(fā)腦缺血的機(jī)率，說明RIPC訓(xùn)練不僅可以改善患者的短期預(yù)后和長(zhǎng)期預(yù)后，還能夠降低腦缺血的再發(fā)生率；同時(shí)血清學(xué)的研究指標(biāo)也顯示RIPC訓(xùn)練可以顯著改善血清中炎癥因子的表達(dá)水平，減輕因腦組織缺血引起的炎癥反應(yīng)；另外，RIPC訓(xùn)練在治療過程中不增加患者的不良反應(yīng)。因此， RIPC訓(xùn)練通過對(duì)雙側(cè)上肢進(jìn)行缺血訓(xùn)練可以顯著改善腦梗死患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后，降低腦缺血再發(fā)率，減輕體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，是一種安全有效的治療方法。

[1] 李廣文,羅玉敏.低氧醫(yī)學(xué)與老年病防治[J].生命科學(xué)儀器,2015,13(Z1):5-9,16.

表3 2組患者治療前后炎性因子表達(dá)水平變化情況±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

[2] Zhao WB,Meng R,Ma C,et al.Safety and efficacy of remote ischemic preconditioning in patients with severe carotid artery stenosis before carotid artery stenting a Proof-of-Concept,randomized controlled trial[J].Circulation,2017,135(14):1325.

[3] Mi T,Yu F,Ji X,et al.The interventional effect of remote ischemic preconditioning on cerebral small vessel disease:a pilot randomized clinical trial[J].Eur Neurol,2016,76(1/2):28-34.

[4] Baillieul S,Chacaroun S,Doutreleau S,et al.Hypoxic conditioning and the central nervous system:A new therapeutic opportunity for brain and spinal cord injuries?[J].Exp Biol Med,2017,242(11):1198-1206.

[5] Hu Q,Manaenko A,Matei N,et al.Hyperbaric Oxygen preconditioning:a reliable option for neuroprotection[J].Med Gas Res,2016,6(1):20-32.

[6] Mcdonough A,Weinstein JR.Neuroimmune response in ischemic preconditioning[J].Neurotherapeutics,2016,13(4):748-761.

[7] Kharbanda RK,Nielsen TT,Redington A.Translation of remote ischaemic preconditioning into clinical practice[J].Lancet,2009,374(9700):1557-1565.

[8] Randhawa PK,Jaggi AS.Unraveling the role of adenosine in remote ischemic preconditioning-induced cardioprotection[J].Life Sci,2016,155(3):140-146.

[9] Li BJ,Lang XB,Cao LX,et al.Effect of remote ischemic preconditioning on postoperative acute kidney injury among patients undergoing cardiac and vascular interventions:a meta-analysis[J].J Nephrol,2017,30(1):19-33.

[10] Wegener S,Gottschalk B,Jovanovic V,et al.Transient ischemic attacks before ischemic stroke:preconditioning the human brain?A muhicenter magnetic resonance imaging study[J].Stroke,2004,3(3):616-621.

[11] 何潔,吉訓(xùn)明,李思頡,等.遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)腦缺血療效的SPECT評(píng)價(jià)[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,34(1):6-10.