陳 燦 許春陽 嚴(yán)滿云 郭效寧 倪健強 陸海鋒 趙紅如

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘇州215031）

偏頭痛(migraine)是一種嚴(yán)重的慢性致殘性神經(jīng)功能障礙，全球年患病率為15%～18%[1]，中國大陸流行病學(xué)調(diào)查顯示患病率為9.3%；女：男約為2.25:1[2]。偏頭痛對生活質(zhì)量的影響巨大，目前已被世界衛(wèi)生組織列為與癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神病共同影響人類健康的四大疾病之一[3～5]。此外，偏頭痛的反復(fù)發(fā)作還可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[6]。長期以來，由于止痛藥物的過度使用及急性期不恰當(dāng)治療、基線期的頭痛頻繁或偏頭痛病程長等諸多因素影響，偏頭痛的慢性化趨勢及程度越來越嚴(yán)重。既往研究表明，每年約有2%～2.5%左右的周期型偏頭痛發(fā)生慢性轉(zhuǎn)化[7]。慢性偏頭痛較發(fā)作性偏頭痛對病人身體健康和生活質(zhì)量危害更大。偏頭痛病人頭痛發(fā)作期經(jīng)常會伴隨一些非頭痛癥狀，如惡心、嘔吐、畏光、畏聲、皮膚異常疼痛、畏嗅、認(rèn)知下降等，這些伴隨癥狀在偏頭痛中有較高的靈敏度及特異度，對于伴隨癥狀的研究主要集中于輔助偏頭痛診斷，但在偏頭痛病程進(jìn)展中，不同發(fā)作頻率病人伴隨癥狀所具有的不同特點，現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)這些伴隨癥狀與病人病程、頻率等相關(guān)，而國內(nèi)尚缺乏系統(tǒng)而量化的研究。本研究重點比較不同發(fā)作頻率病人頭痛特點及伴隨癥狀的差異，對其臨床特征進(jìn)行分析，為進(jìn)一步探討其病理生理機制提供依據(jù)。

方 法

1.一般資料

收集2016年12月1日至2017年9月30日期間就診于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及頭痛門診，符合ICHD-3版無先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的病人334例，年齡14～86歲。根據(jù)每月頭痛天數(shù)，對病人發(fā)作頻率人為規(guī)定，分為三組：①偏頭痛偶發(fā)組(Infrequent episodic migraine,IEM)：符合ICHD-3偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，且每月頭痛天數(shù)≤2天，入組病人132例［男45例，女87例，平均年齡(38.40 ± 11.00)歲］。②偏頭痛頻發(fā)組(frequent episodic migraine,FEM)：符合ICHD-3偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，每月頭痛天數(shù)3～14天，入組病人157例［男49例，女108例，平均年齡(41.30 ±10.25)歲］。③慢性偏頭痛組(chronic migraine,CM)：符合ICHD-3慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（頭痛≥15 天/月，持續(xù)大于3個月，至少8天/月符合偏頭痛特征）。入組病人45例［男7例，女38例，平均年齡(46.94±14.73)歲］。

采用問卷調(diào)查方式收集病人資料，收集以下數(shù)據(jù)：①臨床資料：病人的年齡、性別、病程、受教育年限、發(fā)作頻率（每月頭痛天數(shù)）；②頭痛癥狀特點：頭痛性質(zhì)、程度、部位、是否活動后加重及止痛藥物使用情況；③伴隨癥狀：惡心、嘔吐、畏光、畏聲、畏嗅、皮膚異常疼痛等癥狀；④生活質(zhì)量：焦慮、抑郁、睡眠障礙及頭痛致殘性評分。

頭痛程度的判定使用疼痛視覺模擬評分(visual analog scales,VAS)；焦慮采用廣泛性焦慮量表(generalized Anxiety Disorder Scale,GAD-7)量 化；抑郁采用PHQ-9抑郁篩查量表量化；睡眠障礙采用阿森斯失眠量表量表 (athens Insomnia Scale,AIS)量化；頭痛致殘性采用偏頭痛殘疾程度評估量表 (migraine disability assessment scale,MIDAS)量化。

2.統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±SD)表示，比較采用單因素方差分析或獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（或百分率%）表示，比較采用X2檢驗。以P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.三組間基本資料比較

IEM組與FEM組間，年齡存在統(tǒng)計學(xué)差異，其余無統(tǒng)計學(xué)差異；FEM組與CM組間，年齡、性別、受教育年限、病程均存在統(tǒng)計學(xué)差異；IEM與CM組間受教育年限無統(tǒng)計學(xué)差異，其余均存在統(tǒng)計學(xué)差異。三組間基本資料對比（見表1）。

2.三組間頭痛特點差異比較

本組資料結(jié)果顯示，IEM組和FEM組除止痛藥物使用比例有統(tǒng)計學(xué)差異外，在頭痛單側(cè)性、頭痛性質(zhì)及活動后加重等方面均無明顯差異；CM組和FEM組除單側(cè)疼痛及頭痛程度方面無明顯差異外，其余頭痛特征均顯示明顯統(tǒng)計學(xué)差異；IEM組和CM組相比，除單側(cè)疼痛及疼痛程度外，其余頭痛特征均存在統(tǒng)計學(xué)差異（見表2）。

3.三組間伴隨癥狀差異比較

頭痛伴隨癥狀方面，IEM組和FEM組各項伴隨癥狀均無明顯差異；CM組與FEM組在惡心、嘔吐、畏聲方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，但CM組的畏光、畏嗅、異常疼痛比率均明顯高于FEM組；CM組與IEM組相比，惡心、嘔吐、畏聲方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，其余畏光、畏嗅、異常疼痛方面CM組均明顯高于IEM組，結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)差異（見表3）。

4.三組間生活質(zhì)量的比較

生活質(zhì)量方面，IEM組與FEM組相比，抑郁、睡眠障礙評分未見明顯差異，焦慮、頭痛致殘性方面FEM組高于IEM組；CM組抑郁、焦慮、睡眠障礙及頭痛致殘性各項指標(biāo)均明顯高于IEM組及FEM組（見表4）。

討 論

按最新發(fā)表的ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，偏頭痛可分為：無先兆偏頭痛，先兆型偏頭痛，慢性偏頭痛、偏頭痛并發(fā)癥、很可能的偏頭痛及可能與偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征。通常為研究需要，偏頭痛按發(fā)作頻率分類分為發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine,EM)及慢性偏頭痛(chronic migraine,CM)。CM多由EM轉(zhuǎn)化而來，但偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化(Chronif i cation)不僅是頭痛發(fā)作日的增加，而且發(fā)生了質(zhì)的轉(zhuǎn)化。隨著發(fā)作頻率的增加，偏頭痛樣癥狀的嚴(yán)重程度往往會降低，癥狀趨向于不典型。

表1 臨床資料Table 1 The clinical characteristics of the subjects

表2 各組間頭痛癥狀比較Table2 Headache symptoms between groups

表3 各組間頭痛伴隨癥狀比較Table3 Accompanying symptoms between groups

表4 各組間生活質(zhì)量比較Table4 Life quality between groups

本研究結(jié)果顯示，在頭痛癥狀方面，EM亞組間并無明顯差異，而CM組則較不典型，活動后加重、搏動性頭痛等特點較EM不明顯，本結(jié)果與既往文獻(xiàn)基本一致[9]。對于頭痛頻繁或者持續(xù)發(fā)作的病人，很難區(qū)分每次發(fā)作頭痛的性質(zhì)，因CM常合并焦慮、抑郁及藥物過度使用，故其頭痛特征可不表現(xiàn)為偏頭痛樣頭痛，而表現(xiàn)為緊張型頭痛。ICHD-2版僅把CM作為“偏頭痛并發(fā)癥”而未獨立分類，直至ICHD-3才將其作為獨立診斷。由于CM癥狀的不典型，臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識不足，易導(dǎo)致誤診，病人得不到及時有效的治療，頭痛遷延不愈，多數(shù)病人合并嚴(yán)重的抑郁焦慮，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量和工作能力。

CM組，與感覺敏感度增加的伴隨癥狀諸如畏光、畏嗅、頭皮觸痛等癥狀均明顯高于EM各亞組。既往認(rèn)為，畏光在偏頭痛病人中屬于常見伴隨癥狀，如國外學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人伴隨畏光癥狀約為91.4%[10]，國內(nèi)數(shù)據(jù)約為65%[11]。國內(nèi)外資料的差異，我們考慮一方面可能由于病人對自身癥狀的敏感、關(guān)注及耐受程度有差異；另一方面與研究者對癥狀的問診方式有關(guān)[12]。本組資料顯示，在EM各組病人中畏光比率偏低(33.3%，43.9%)，而在CM病人中畏光比率大大增加(68.9%)。我們在對于畏光、畏聲的問診中，采取Evans[12]推薦的序貫問診方式：首先采用常規(guī)問診“您在頭痛時是否感受到怕光、怕吵？”，如病人否定，則進(jìn)一步問診：“您在頭痛發(fā)作時，是否感受到在較黑暗、安靜的環(huán)境中會感到舒適？”如病人回答“是”，則同樣列為陽性診斷。而對于不同頻率偏頭痛病人間畏光比率的差異，則可能與畏光的產(chǎn)生機制有關(guān)。Boulloche[13]等通過PET-MRI模擬疼痛與空間注意的研究發(fā)現(xiàn)，畏光主要表現(xiàn)為對空間關(guān)注的異常不適。在對模擬疼痛伴畏光的研究中可發(fā)現(xiàn)楔前葉（BA7區(qū)）的激活，楔前葉可能對疼痛及疼痛引起的注意進(jìn)行自上而下的調(diào)控，可能由皮層下結(jié)構(gòu)包括藍(lán)斑核介導(dǎo)。而藍(lán)斑核是重要的傷害感受調(diào)節(jié)區(qū)域[14,15]，且其與楔前葉共同參與視覺空間關(guān)注網(wǎng)絡(luò)。這些區(qū)域可能直接或間接的通過楔前葉，經(jīng)視覺皮層激活導(dǎo)致疼痛不適感的增強。因此，畏光癥狀，并非單純對光線敏感，而更多地表現(xiàn)為對光線導(dǎo)致的空間關(guān)注網(wǎng)絡(luò)改變的過度敏感，不僅涉及到視覺，還包括空間認(rèn)知方面。而在CM中，目前發(fā)現(xiàn)長期的頭痛發(fā)作可導(dǎo)致視覺注意、空間認(rèn)知異常[16,17]，這可能共同構(gòu)成CM病人伴隨畏光比例的增加。

皮膚異常性疼痛(allodynia)是CM組明顯高于EM組的另一大伴隨癥狀。目前研究發(fā)現(xiàn)，皮膚異常性疼痛被認(rèn)為是發(fā)生慢性偏頭痛的危險因素之一，并作為偏頭痛慢性化的一個預(yù)測因素。目前報道皮膚異常性疼痛在偏頭痛病人中的發(fā)生率約為50%～80%[18]，且其與偏頭痛的疼痛時間、疼痛程度及頻率密切相關(guān)[19]。目前認(rèn)為，中樞敏化(central sensitization)是偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化(chroni fi cation)的主要機制。偏頭痛的中樞敏化，主要涉及丘腦敏化、下行易化系統(tǒng)的激活、下行抑制系統(tǒng)損傷三個方面[20～22]。丘腦后部在中樞敏化中起到主要介導(dǎo)作用[20,23]，而下行疼痛調(diào)控系統(tǒng)損傷主要由中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)、楔狀核(NCF)、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核(RVM)等共同調(diào)控，其易化或抑制系統(tǒng)的失衡均可能導(dǎo)致中樞敏化及慢性疼痛的形成[20]。Burstein等[24]認(rèn)為在偏頭痛早期，主要為外周敏化，而中樞敏化主要出現(xiàn)在后期，這與偏頭痛不斷加重至慢性轉(zhuǎn)化的過程相一致。

畏嗅(osmophobia)是CM另一個重要的伴隨癥狀，在ICHD-II版中作為診斷偏頭痛的伴隨癥狀之一，但在最新ICHD-III[8]版中予以刪除。目前有學(xué)者[25]研究發(fā)現(xiàn)，畏嗅在偏頭痛病人比例約為48.5%，其敏感性及特異性均較高，故仍建議偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入畏嗅。畏嗅主要表現(xiàn)為對異常氣味反應(yīng)敏感性增加或?qū)φＤ軌蛉淌苌踔料矚g的氣味難以忍受，以香水、香煙煙霧及汽車尾氣為著[26]。畏嗅目前機制不明，Lovati等[27]認(rèn)為與嗅皮質(zhì)的中樞敏化相關(guān)。我們的另外一項腦fMRI研究（資料待發(fā)表）發(fā)現(xiàn)，慢性偏頭痛病人可觀察到嗅皮質(zhì)的激活，這也能解釋慢性偏頭痛病人伴畏嗅的比例要高于IEM及FEM組的病人。

在生活質(zhì)量方面，我們觀察到，焦慮、抑郁及睡眠障礙、頭痛致殘性方面，各組間均存在較大差異。多項研究[28～30]表明，偏頭痛病人的焦慮、抑郁癥狀明顯高于健康人群，且亦高于其他原發(fā)性頭痛病人；情感障礙也是偏頭痛慢性轉(zhuǎn)化的重要危險因素。其機制涉及基因[31]、神經(jīng)遞質(zhì)[32]、解剖結(jié)構(gòu)[33]等多個層面。目前應(yīng)用fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，長期發(fā)作的偏頭痛病人可觀察到邊緣系統(tǒng)的廣泛激活[34]，以及情感調(diào)節(jié)相關(guān)的環(huán)路諸如丘腦、前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、紋狀體-蒼白球系的激活。其中，5-羥色胺(5-HT)分泌的失調(diào)同時參與偏頭痛的發(fā)作及抑郁的產(chǎn)生。Maizels等[35]提出了一個包括邊緣系統(tǒng)功能障礙以及皮質(zhì)過度興奮的偏頭痛中樞敏化模型，邊緣系統(tǒng)的激活使偏頭痛病人對于壓力及情緒反應(yīng)易感，形成一個與三叉神經(jīng)傷害感受器相關(guān)的雙向通路，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作傳入和傳出反饋數(shù)小時甚至數(shù)天。故偏頭痛與情感障礙可能存在雙向正反饋關(guān)系，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作頻率不斷增加的同時，焦慮、抑郁的癥狀加重，使頭痛逐漸慢性化。

睡眠障礙可能與下丘腦、藍(lán)斑核及背縫核功能障礙相關(guān)。在快動眼睡眠期頭痛病人的背縫核和藍(lán)斑活動消失，而該區(qū)與腦內(nèi)5-HT的分泌有密切關(guān)聯(lián)。5-HT在偏頭痛的發(fā)生及頭痛過程中均起著關(guān)鍵作用。下丘腦是調(diào)節(jié)睡眠的關(guān)鍵部位，是睡眠啟動和維持的中樞，藍(lán)斑和背縫核與快動眼睡眠的啟動和維持有關(guān)系[36]。Kelman等[37]研究認(rèn)為，控制睡眠和疼痛的神經(jīng)通路在生理、生化及解剖結(jié)構(gòu)上存在耦合。這些神經(jīng)系統(tǒng)位于腦干、下丘腦和大腦基底部。因此，下丘腦、藍(lán)斑核以及背縫核被認(rèn)為是睡眠障礙和頭痛共同的病因?qū)W解剖基礎(chǔ)，它們功能紊亂時引起睡眠特殊階段多種激素、及神經(jīng)遞質(zhì)的異常，加重頭痛的發(fā)作。

在IEM組和FEM組的比較中，我們?nèi)藶閷M病人分組的目的是為觀察各項頭痛癥狀及伴隨癥狀是否隨著頻率的增加而改變。結(jié)果顯示，除發(fā)作頻率、止痛藥物的使用比例及生活質(zhì)量中焦慮、致殘性等有差異外，其余頭痛癥狀、伴隨癥狀等EM亞組之間并無明顯差異。故認(rèn)為，IEM與FEM的神經(jīng)病理學(xué)機制無明顯質(zhì)的改變。目前認(rèn)為，與慢性轉(zhuǎn)化不同的是，EM的頭痛頻率增加過程中，主要涉及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)及疼痛上行通路投射及疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能異常等[20]。而在CM中，丘腦的敏化以及疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的失衡，導(dǎo)致其上行投射，以及感覺、邊緣系統(tǒng)的廣泛敏化，外在癥狀則表現(xiàn)為廣泛的感覺異常，包括畏光、畏嗅、皮膚異常疼痛等。因此，對于CM病人，其伴隨癥狀的問診對診斷具有重要的意義。

本研究通過比較不同頻率偏頭痛病人的臨床特點、伴隨癥狀及生活質(zhì)量，其亮點在于，將偏頭痛病人按頭痛發(fā)作頻率進(jìn)行分組，比較各組病人的臨床特征，旨在模擬偏頭痛病人在發(fā)作頻率不斷增加及慢性轉(zhuǎn)化過程中，其頭痛特點、伴隨癥狀及生活質(zhì)量的改變，進(jìn)而探討偏頭痛發(fā)生、發(fā)展及慢性轉(zhuǎn)化過程中的機制，我們的研究顯示，CM病人的頭痛性質(zhì)主要表現(xiàn)為非搏動性，多不因日常活動加重，其性質(zhì)不如EM典型，但存在廣泛感覺敏感性增高，畏光、畏嗅、皮膚異常疼痛等伴隨癥狀出現(xiàn)比例均高于發(fā)作性偏頭痛，且情感障礙、睡眠障礙及頭痛致殘性均明顯高于EM。這些可能為慢性偏頭痛的診斷、治療以及探索其發(fā)病機制提供重要線索。本文尚存在一定的局限性。首先，研究采用橫斷面研究，未能對病人進(jìn)行長期隨訪；其次，本研究入組的偏頭痛病人相對偏少，尤其在慢性偏頭痛病人方面難免有抽樣偏倚，需要在更大群體中進(jìn)行驗證。

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