王金良，李 兵

（1.河南省平頂山市第五人民醫(yī)院放射科，河南 平頂山 467000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000）

食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，腫瘤切除難度大，預(yù)后差［1］，多采用放化療等新輔助療法。所以在放化療早期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，可提示臨床及時(shí)有效改進(jìn)治療方案。DWI可通過ADC值監(jiān)測(cè)食管癌放化療療效［2］，對(duì)消化系統(tǒng)疾病有很好的應(yīng)用價(jià)值［3-5］。本研究初步探討ADC值變化率（△ADC）在早期預(yù)測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌放化療療效中的價(jià)值，從而更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2014年4月至2015年2月間經(jīng)病理穿刺活檢證實(shí)的食管鱗狀細(xì)胞癌31例，其中男24例，女7例；年齡52～78歲，平均（63.61±8.22）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無MRI檢查禁忌證，治療前2～3周、放療11次、放療32次復(fù)查MRI（包括常規(guī)序列和DWI，放療時(shí)間點(diǎn)根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定）。②無嚴(yán)重呼吸、心、腦、腎等疾病。卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70分。③MRI檢查前未接受放化療，均為初診初治。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神異常及體內(nèi)有金屬異物無法行MRI檢查者。②心血管介入支架治療者。③適形或調(diào)強(qiáng)放療中斷6次以上或治療期間改變治療方式者。④放療32次時(shí)，腫瘤基本消失、無法測(cè)量ADC值者。

1.2 治療方案 化療：31例根據(jù)病情采取同期放化療（3例）或輔助化療（28例），化療方案為FLP方案（F：5-氟尿嘧啶，L：亞葉酸鈣，P：順鉑或奈達(dá)鉑）。放療：31例均采用調(diào)強(qiáng)放射治療，每次原發(fā)病灶放射劑量1.8～2.0 Gy，每日照射1次，每周照射5次，總根治劑量55～60 Gy。

1.3 MRI掃描 使用GE Discovery MR750 3.0 T超導(dǎo)MRI儀，32通道體部線圈。掃描范圍：C7水平到膈下。行橫斷位、冠狀位、矢狀位掃描。BH AX-T1WI：TR 3.8 ms，TE 1.7 ms，層厚 4.0mm，層距 1.0mm，F(xiàn)OV 30cm×30cm～34cm×34cm，NEX 0.69，矩陣260×192。AX-FS T2WI：TR 3 158 ms，TE 85.4 ms，層厚 4.0mm，層距 1.0mm，F(xiàn)OV 36cm×36cm，NEX 2，矩陣260×192。DWI采用陣列空間敏感性編碼技術(shù)在自由呼吸狀態(tài)下掃描，單次激發(fā)平面回波成像序列，方位：軸位和矢狀位；TR/TE 7 050 ms/6 080 ms，F(xiàn)OV 38cm×38cm～42cm×42cm，矩陣 100×130，NEX 2，層厚 4mm，層距 0.4mm，b 值選取 800 s/mm2，應(yīng)用心電門控及呼吸門控減少運(yùn)動(dòng)偽影?！鰽DC=（不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤平均ADC值-治療前腫瘤平均ADC值）/治療前腫瘤平均ADC值×100%。

1.4 食管癌放療療效評(píng)價(jià)時(shí)間及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 放化療結(jié)束（放療32次）后依據(jù)WHO 2009年最新發(fā)布的《實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）修訂版（version 1.1）》［6］評(píng)價(jià)療效：①完全緩解（CR），腫瘤完全消失；②部分緩解（PR），腫瘤最大徑減小至30%；③病變進(jìn)展（PD），腫瘤最大徑增大 20%；④病變穩(wěn)定（SD），腫瘤體積變化介于PR和PD之間。將CR、PR定義為反應(yīng)組，PD、SD定義為無反應(yīng)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，定量資料以±s表示。2組比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；用ROC曲線法分析ADC、△ADC區(qū)分反應(yīng)組和無反應(yīng)組的診斷效能，確定最佳閾值、特異度、敏感度及曲線下面積；采用非條件Logistic回歸分析篩查出影響療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

反應(yīng)組 21例（68%），無反應(yīng)組 10例（32%）。反應(yīng)組（65.3歲）和無反應(yīng)組（63.2歲）平均年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組各時(shí)間點(diǎn)腫瘤最大徑比較見表1。治療前腫瘤最大徑（軸位T2WI圖像），2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。反應(yīng)組21例中14例腫瘤縮小（圖1），行手術(shù)治療；7例由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最終采用放療聯(lián)合化療。無反應(yīng)組9例腫瘤未見縮小，決定采用第2周期放化療方案。

表1 反應(yīng)組與無反應(yīng)組各時(shí)間點(diǎn)腫瘤最大徑比較（d/mm，±s）

表1 反應(yīng)組與無反應(yīng)組各時(shí)間點(diǎn)腫瘤最大徑比較（d/mm，±s）

組別 例數(shù) 治療前 放療11次 放療32次反應(yīng)組 21 30.03±3.21 23.31±3.67 12.78±3.69無反應(yīng)組 10 32.03±4.21 28.03±4.21 26.67±4.29 P值 0.32 0.04 0.008

2.1 治療前后2組的ADC值、△ADC值及ROC曲線分析結(jié)果 反應(yīng)組治療前、放療11次、放療32次ADC 值分別為（1.431±0.046）×10-3、（1.874±0.313）×10-3、（2.009±0.380）×10-3mm2/s，三者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.052）；無反應(yīng)組3個(gè)時(shí)間點(diǎn)ADC值分別為（1.460±0.015）×10-3、（1.589±0.324）×10-3、（1.770±0.440）×10-3mm2/s，三者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.051）。放療11次時(shí)，反應(yīng)組和無反應(yīng)組ADC值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放療32次時(shí)，反應(yīng)組和無反應(yīng)組ADC值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

放療11次的△ADC（△ADC11）反應(yīng)組和無反應(yīng)組分別為（31.54±15.573）%、（1.919±1.443）%。反應(yīng)組△ADC11值比無反應(yīng)組明顯升高（P＜0.05）。放療 32次的△ADC值（△ADC32）反應(yīng)組為（34.91±15.305）%，無反應(yīng)組為（18.86±9.774）%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

ADC與△ADC的ROC曲線分析見表2。以△ADC11差異最明顯，△ADC11鑒別2組ROC曲線下面積最大為0.838，其診斷效能最大，閾值為11.593%，敏感度為83.3%、特異度為76.9%（P＜0.05）（圖2）。

表2 2組ADC和△ADC的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 男，54歲，食管中段鱗狀細(xì)胞癌，反應(yīng)組治療前后變化 圖1a，1b 分別為治療前DWI和ADC圖，食管癌DWI呈明顯高信號(hào)，ADC圖以紅色區(qū)域?yàn)橹?圖1c，1d 分別為放療11次時(shí)DWI和ADC圖，腫瘤最大徑略縮小，ADC圖以紅色和藍(lán)色為主 圖1e，1f 分別為放療32次后DWI和ADC圖，治療結(jié)束腫瘤最大徑明顯縮小，DWI上高信號(hào)基本消失，ADC圖以淺黃色為主

圖2 食管鱗狀細(xì)胞癌反應(yīng)組與無反應(yīng)組ADC和△ADC的ROC曲線分析結(jié)果（ADC11、△ADC11為放療11次的ADC值和△ADC；ADC32、△ADC32為放療32次的ADC值和△ADC）

2.2 食管癌放化療敏感性相關(guān)因素分析（表3） 非線性Logistic回歸分析顯示，影響食管癌放化療敏感性的相關(guān)因素為性別、年齡、△ADC11和△ADC32，其中△ADC11是影響食管癌放化療敏感程度的獨(dú)立預(yù)后因素，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為1.108（P＜0.05）。

表3 食管鱗狀細(xì)胞癌放化療相關(guān)性敏感分析因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

免疫療法、放化療或單一的放療、化療都是食管癌的新輔助治療方法。新輔助治療方法，可用于無法切除的食管癌患者或延長(zhǎng)患者生存期，降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率［6-12］。早期評(píng)價(jià)放化療療效，有助于臨床改進(jìn)治療方案，如可幫助對(duì)放化療不敏感的患者，停止治療改為最佳支持治療（避免不必要的不良反應(yīng)），也有利于改善食管癌的總體預(yù)后并降低治療費(fèi)用，也可掌握轉(zhuǎn)為手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，提高手術(shù)治療例數(shù)。

DWI表現(xiàn)是區(qū)別正常組織與腫瘤組織的依據(jù)［11］，兩者之間有明顯的擴(kuò)散性差異。田華［13］研究顯示，當(dāng)b值為1 000 s/mm2時(shí)，正常食管癌組織ADC值為（2.06±0.34）×10-3mm2/s，食管腫瘤 ADC 值為（1.38±0.32）×10-3mm2/s。造成差異的主要原因［14］：①惡性腫瘤細(xì)胞繁殖旺盛，細(xì)胞密度較大，細(xì)胞外容積減少；②蛋白質(zhì)對(duì)水分子吸附能力增強(qiáng)；③生物細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變制約水分子擴(kuò)散。而腫瘤在放化療后，內(nèi)部先發(fā)生病理生理學(xué)變化，即腫瘤細(xì)胞囊變、壞死、凋亡及缺氧改變，細(xì)胞密度減小，細(xì)胞膜完整性破壞消散，細(xì)胞外間隙增加，細(xì)胞內(nèi)外水分子比例發(fā)生改變，ADC值升高，而后才出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變。因此，可在腫瘤形態(tài)學(xué)變化之前根據(jù)治療前后ADC值變化進(jìn)行早期療效評(píng)價(jià)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞致密區(qū)域水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限時(shí)，DWI信號(hào)升高，ADC值降低。

ADC值早期研究主要應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的療效評(píng)估及追蹤。近幾年，隨著技術(shù)進(jìn)步，ADC值用于食管癌診斷及臨床分期、放療靶區(qū)勾畫及療效評(píng)價(jià)等已有了初步研究［6-8］。ADC值能否作為早期監(jiān)測(cè)腫瘤放化療敏感性的指標(biāo)成為探討的熱點(diǎn)。Harry等［15］對(duì)12例行放化療的宮頸癌研究顯示，治療2周后的ADC值及其△ADC情況與腫瘤最終治療效果密切相關(guān)。劉向一［16］研究顯示，鼻咽癌新輔助化療的第20天適合化療療效的早期評(píng)價(jià)，化療第3天ADC值升高對(duì)早期預(yù)測(cè)放化療療效具有一定意義。也有研究［17］表明，肺癌化療后第1周期△ADC可作為早期療效評(píng)價(jià)的敏感性指標(biāo)。但DWI用于食管癌療效評(píng)價(jià)的研究較少，且選用的ADC指標(biāo)及研究方法和最終結(jié)果都不相同。本研究顯示2組△ADC11差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其鑒別反應(yīng)組和無反應(yīng)組的最佳臨界值為11.593%，其診斷敏感度、特異度及最大曲線下面積分別為83.3%、76.9%及0.838。治療后ADC值升高越明顯，腫瘤最大直徑縮小率越明顯，治療效果越理想，所以△ADC11可監(jiān)測(cè)腫瘤療效，也可早期檢測(cè)腫瘤治療反應(yīng)，指導(dǎo)臨床采取個(gè)性化治療，提早增加低敏感患者的劑量，或行第2個(gè)周期的放化療，而對(duì)高敏感性患者適當(dāng)減少不必要的劑量，可為手術(shù)治療提供機(jī)會(huì)，從而提高患者生存時(shí)間和預(yù)后。

患者對(duì)放化療的敏感性受諸多因素影響，如腫瘤的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境、病理類型、患者全身情況等。本研究通過非線性Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)△ADC11是影響食管鱗狀細(xì)胞癌放化療敏感程度的獨(dú)立預(yù)后因素，△ADC11越大，腫瘤對(duì)放化療的敏感性越高（放療32次結(jié)束后），預(yù)后越好，這與部分學(xué)者［17］報(bào)道一致。宋欣等［18］研究顯示，食管鱗狀細(xì)胞癌重要的預(yù)后因素有病變長(zhǎng)度、病理類型及年齡，這些因素是5年總生存率的相關(guān)指標(biāo)，食管鱗狀細(xì)胞癌局部病變長(zhǎng)度與患者局部復(fù)發(fā)率、總生存率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯相關(guān)。本研究因樣本量偏小、隨訪時(shí)間短等，暫未發(fā)現(xiàn)年齡、性別與食管鱗狀細(xì)胞癌放化療敏感性有明顯關(guān)聯(lián)。本研究不足：①樣本量相對(duì)較少，未對(duì)不同分化程度食管鱗狀細(xì)胞癌的放化療效果進(jìn)行大量研究；②未對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)后生存分析，僅探討食管鱗狀細(xì)胞癌放化療早期療效評(píng)價(jià)。

總之，放療11次時(shí)，△ADC11可作為評(píng)價(jià)食管鱗狀細(xì)胞癌早期放化療敏感性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素和最佳指標(biāo)，提示DWI可作為食管癌放化療后有效評(píng)價(jià)方法，能指導(dǎo)臨床制訂個(gè)性化治療方案。