隨著研究水平的不斷提高，科學界也在努力尋找更高效的癌癥治療手段。但往期的研究總是不能攻克腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移性這一難題。如今，哈佛大學的科學家研究出一種腫瘤細胞在殺遍全身腫瘤后，再開啟“自殺開關”。

癌細胞具有自身定位能力

在過去十年間，藥物開發(fā)、醫(yī)學影像和外科技術的提升已經(jīng)很大程度上提升了癌癥治療的水平。一些高度惡性的腫瘤，如肺癌和黑色素瘤的治療見到了曙光。然而，目前大部分的轉(zhuǎn)移性腫瘤都沒有針對性的治療手段，最主要的原因就是癌細胞可以從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管，在其他部位形成轉(zhuǎn)移性腫瘤，導致藥物治療靶標性效果并不理想。

在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，當轉(zhuǎn)移灶形成后，原發(fā)部位就會源源不斷地輸送新的癌細胞，這一過程又被稱作癌細胞自主歸巢。既然癌細胞具有這種自身定位能力，科學界也試圖利用這一關鍵特性來提升治療的效率。以往的研究包括：科學家利用癌細胞作為載體，在細胞中裝入溶瘤病毒來殺滅癌細胞；或者通過改造過的癌細胞，讓其表達一些自殺基因從而向其旁側(cè)癌細胞傳輸死亡信號；以及通過改造的癌細胞讓其表達治療性分子，抑制腫瘤血管的新生過程。

但是上述方法背后都隱藏著巨大的風險：轉(zhuǎn)導的癌細胞雖然可以高效殺死轉(zhuǎn)移瘤，但改造過程本身讓它們可能會有二次致瘤風險，造成更嚴重的后遺癥。這為癌癥靶向治療剛出現(xiàn)的曙光蒙上了一層陰霾。

那么，是否可以對癌細胞進行處理，讓其自相殘殺？在一項發(fā)表于《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》的最新研究中，哈佛大學的研究者在這一問題上走出了里程碑式的一步：沿著這一思路，在小鼠試驗中，患原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠的生存率都得到顯著提升，這項研究也為將來原發(fā)或復發(fā)性轉(zhuǎn)移腫瘤的臨床治療轉(zhuǎn)化提供了可行的道路。

文章的通訊作者哈立德·沙阿任職于哈佛醫(yī)學院和干細胞中心，他表示：“該研究是攻關克難的一劑良方。在標準治療手段中，向腫瘤靶向傳送藥物的失敗率很高。我們的這項研究表明，通過逆編程手段，可以用病人本身的癌細胞來治療癌癥。我們認為這項技術可以延伸至所有的癌癥類型?！?/p>

經(jīng)編輯的腫瘤細胞在殺死敵軍后，再開啟“自殺開關”

癌癥之所以令人忌憚，一個重要原因是它們不會輕易啟動自身凋亡程序，因此具有強大的增殖能力。若能讓癌細胞開啟凋亡程序，癌癥就有可能得到控制?？茖W家發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細胞表面有一類腫瘤壞死因子（TNF）受體，也就是俗稱的“死亡受體”。當特定的配體分子（腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體，TRAIL）與之結(jié)合，與凋亡相關的信號通路開啟，就能結(jié)束癌細胞的無限增殖。

研究團隊從中得到啟示：他們以天然不含TNF受體的癌細胞為載體，使該細胞在工程處理后表達TRAIL蛋白分子。由于不含TNF受體，它們就能在保證自身安全的前提下，成為能夠分泌TRAIL的腫瘤細胞殺手。研究團隊將這些細胞注射至患原發(fā)性成膠質(zhì)細胞瘤小鼠的癌組織處。結(jié)果令人驚喜：它們分泌出的大量TRAIL與周圍的腫瘤細胞結(jié)合，開啟凋亡程序。在小鼠試驗中，這種手段展現(xiàn)出了良好的效果。

不過，這種手段并不足以應對復發(fā)及轉(zhuǎn)移性癌癥：當癌細胞擴散至全身各處時，我們顯然不能將這些殺手派遣至所有的癌細胞棲息場所。這時，癌細胞“自我歸巢”的特性讓研究人員受到啟發(fā)：由于癌細胞可以跟蹤已經(jīng)擴散到同個器官或者身體其他部位的同伴，如果我們將運送TRAIL的載體改成患者自身體內(nèi)的癌細胞，問題似乎就能迎刃而解。

研究團隊從小鼠的癌組織中分離得到癌細胞，運用上述技術，使腫瘤細胞表面的TNF受體失活。

與此同時，研究團隊沒有忽略另一個重要問題：由于TNF受體失活，這些經(jīng)編輯的腫瘤細胞在殺死敵軍后，會繼續(xù)不受控制地增殖。為此，研究人員在這些載體細胞身上安裝了一個“自殺開關”：細胞內(nèi)含有藥物前體轉(zhuǎn)化酶，這種酶會啟動藥物前體的轉(zhuǎn)化，并殺死這些殘留的載體癌細胞。

為應對原發(fā)性癌癥帶來了希望

“我們的研究利用工程細胞以及腫瘤細胞定位特性，發(fā)展了一項針對多種癌細胞的受體靶標治療手段，這也向我們展示了細胞治療的潛力?！惫⒌隆ど嘲⒄f。研究為原位癌與復發(fā)轉(zhuǎn)移癌都提供了一種有效且安全的治療手段。

“在將病人體內(nèi)主要的大腫瘤塊移除之后，利用分離下來的癌細胞進行體外工程處理，帶上抗瘤分子和自殺系統(tǒng)之后，根據(jù)病人不同的腫瘤類型和階段重新輸入回患者體內(nèi)，”正如哈立德·沙阿所寫的，“這種方法將為原位或者侵襲性轉(zhuǎn)移癌的治療提供無限的希望。”

（《環(huán)球科學》2018年第7期）