高海鷹 于雅鑫 趙曉紅 閻墨

[摘要] 分析醫(yī)藥改革新形勢下藥品技術轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題，整理目前省局受理的藥品技術轉(zhuǎn)讓的品種并進行系統(tǒng)分析。結果顯示，藥品技術轉(zhuǎn)讓過程中存在質(zhì)量標準偏低、多年不生產(chǎn)品種、工藝描述不詳細等問題，并提出相適應的解決辦法以及保障措施。

[關鍵詞] 藥品技術轉(zhuǎn)讓；難點問題；解決辦法

[中圖分類號] R97 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）03（c）-0145-02

2014年12月30日，國家食品藥品監(jiān)管總局下發(fā)《關于吉林省食品藥品監(jiān)督管理局開展藥品技術轉(zhuǎn)讓審評相關工作的批復》（食藥監(jiān)藥化管函〔2014〕291號），授權吉林省食品藥品監(jiān)督管理局對吉林省轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申請的藥品技術轉(zhuǎn)讓開展審評工作。

為了確保審評質(zhì)量，吉林省審評中心逐步確立專業(yè)化、科學化的審評員隊伍。為不斷提高審評能力，組織審評人員參加總局的培訓研討以及制藥行業(yè)協(xié)會的各類培訓，與行業(yè)專家面對面交流，學習最新藥物研發(fā)知識，了解審評動態(tài)。不斷提升隊伍素質(zhì)，加強能力建設，建立崗前培訓、繼續(xù)教育培訓等制度。結合自身實際建章立制，構建了相應的管理制度、確定了審評原則、撰寫了工作規(guī)程和工作標準等一系列體系管理文件；在審評過程中從專業(yè)層面、科室層面和中心層面分級管理，保障審評決策的質(zhì)量和效率。

1 藥品技術轉(zhuǎn)讓概念

藥品技術轉(zhuǎn)讓，是指藥品技術的所有者在規(guī)定的要求下，轉(zhuǎn)讓藥品生產(chǎn)技術給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程[1]。新藥技術轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓是藥品技術轉(zhuǎn)讓的兩種類型。在經(jīng)濟發(fā)展的不斷推動下，企業(yè)經(jīng)營、交流、發(fā)展的重要方式之一是進行相應的技術交流和合作，在藥品行業(yè)也是如此，醫(yī)藥企業(yè)獲得新產(chǎn)品以增強競爭力的主要途徑就是進行必要的藥品技術轉(zhuǎn)讓。近年來，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重組并購節(jié)奏的加快，藥品技術轉(zhuǎn)讓已經(jīng)成為醫(yī)藥企業(yè)的戰(zhàn)略擴張、結構調(diào)整的重要手段，藥品技術轉(zhuǎn)讓是一個復雜系統(tǒng)的工程。

2 藥品技術轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題

2.1 質(zhì)量標準偏低

由于歷史原因部分品種目前仍執(zhí)行部頒標準或者局頒標準等，質(zhì)量標準中有的缺少關鍵質(zhì)量指標，不能很好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，同時僅根據(jù)質(zhì)量標準項目的對比很難證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

2.2 多年不生產(chǎn)品種

目前有很大一部分技術轉(zhuǎn)讓的品種是多年未生產(chǎn)的，對于多年未生產(chǎn)的品種，轉(zhuǎn)出方無法提供質(zhì)量對比研究用樣品。

2.3 工藝描述不詳細

部分轉(zhuǎn)入方提供的技術轉(zhuǎn)讓資料中的生產(chǎn)工藝過程描述過于簡單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或未明確關鍵工藝參數(shù)，或者對轉(zhuǎn)讓前后的制劑處方進行對比不夠詳細。

3 藥品技術轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題及解決辦法

藥品技術轉(zhuǎn)讓的一個重要組成部分是藥學研究，同時也是藥品技術轉(zhuǎn)讓的關鍵點。生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定研究以及直接接觸藥品的包裝材料的研究構成了藥學研究的主體。質(zhì)量研究是藥學研究中的一個重要部分，貫穿整個藥品生命周期的始終，以確保藥品的質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。

①對于質(zhì)量標準偏低的品種要對產(chǎn)品進行全面的質(zhì)量對比研究，要求申請人根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)行質(zhì)量標準和相關指導原則等的要求開展全面研究，考察項目設置的對比分析要充分體現(xiàn)出藥品“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則。質(zhì)量對比分析中應對比分析考察項目的合理性、檢測方法專屬性及控制水平與當前技術要求符合性。對比分析考察項目應涵蓋當前國家標準中收載的檢驗項目，以保證變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性[2]。

對比分析檢查項目應為目前執(zhí)行的標準中收載的檢驗項目。對于中藥制劑，應涵蓋性狀、鑒別、含量測定、微生物檢查等。含量測定項中不同的方法應根據(jù)《中國藥典》或現(xiàn)行標準的要求分別進行方法學驗證。

例如：方法學驗證的內(nèi)容包括的準確度試驗一般應滿足以下規(guī)定：回收率在95%～105%之間，相對標準偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。精密度試驗一般應滿足以下規(guī)定：相對標準偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。中間精密度試驗建議考察不同分析人員和不同分析設備，至少3人用同一設備或同一人用3臺不同設備進行實驗，對同一批（或同一份）樣品測定含量，計算不同操作者或不同設備的相對標準偏差。含量測定的線性試驗一般應滿足以下規(guī)定：用已知濃度的對照品進行實驗，要求制備系列濃度的溶液，進樣同樣體積或制備同一濃度的對照品溶液；線性中的濃度范圍至少作10倍，應大于范圍中的高低限濃度區(qū)間，計算相關系數(shù)，要求： TLC：R>0.990，HPLC-UV：R>0.999，HPLC-ELSD：R>0.995。含量測定的范圍一般應滿足以下規(guī)定：要求至少根據(jù)準確度的考察數(shù)據(jù)確定范圍的高低點，且每個濃度至少有6份測定數(shù)據(jù)，計算高低點的相對標準偏差，并滿足以下規(guī)定TLC<5%，HPLC/GC<3%。耐用性試驗應考考察不同的色譜柱、柱溫、流動相的流速以及比例[3]。

②對于多年不生產(chǎn)品種，轉(zhuǎn)出方無法提供質(zhì)量對比研究用的樣品，因此無法進行質(zhì)量對比研究。此外由于轉(zhuǎn)入方對目前要求的產(chǎn)品質(zhì)量一致性的認識度欠缺，有的廠家認為只要依照現(xiàn)行標準對所生產(chǎn)的3批樣品進行檢驗即可，檢驗合格的產(chǎn)品即視為轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致，沒有進行全面質(zhì)量研究。對于此種情況，為保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量的一致性，要求轉(zhuǎn)入方對所生產(chǎn)的產(chǎn)品可以與原研產(chǎn)品或者市場上占有率較大的主流產(chǎn)品進行對比研究，質(zhì)量對比研究和穩(wěn)定性研究資料要符合現(xiàn)行的相關的指導原則和技術規(guī)定。

③工藝描述不詳細，部分品種的生產(chǎn)工藝過程描述過于簡單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或者未明確關鍵工藝參數(shù)。

例如，在中藥醇提液濃縮時轉(zhuǎn)入方的關鍵工藝及工藝參數(shù)描述為：“將醇沉后的上清液打入減壓濃縮罐中進行低溫減壓濃縮，濃縮至相對密度為1.10～1.20（50℃）的稠膏?！惫に嚸枋鲋形磳p壓濃縮工藝步驟中減壓時需控制的真空度、濃縮罐的溫度等關鍵工藝參數(shù)進行規(guī)定，為了能更好地控制生產(chǎn)過程中的風險，不能在生產(chǎn)中僅憑操作的工作人員的經(jīng)驗進行生產(chǎn)，關鍵工藝參數(shù)范圍應進行具體規(guī)定，并在工藝研究中進行生產(chǎn)工藝的關鍵工藝參數(shù)的驗證。

對于這種工藝描述不詳細的情況，一般要求申請人查閱轉(zhuǎn)出方的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等材料，明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵生產(chǎn)工藝以及關鍵工藝參數(shù)范圍[4]，建議轉(zhuǎn)入方提交工藝操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄以及三批產(chǎn)品的工藝驗證資料，資料中應詳細描述關鍵工藝參數(shù)范圍，并和轉(zhuǎn)出方進行詳細對比，以保證審評能夠順利通過[5]。

4 保障措施

為保證藥品技術轉(zhuǎn)讓工作的順利進行，該省制定了相應工作規(guī)程及工作標準，建立專家咨詢制度，定期召開專家審評會議。專家審評會有兩種工作方式，即日常咨詢、專家咨詢會。專家咨詢會的主要職責是：為藥品注冊技術審評工作提供技術支持和決策建議。其中，日常咨詢與專家審評會已是目前該省藥品審評中心常規(guī)的專家咨詢工作方式。

審評人員首先對申報資料進行初步審評，確認申報品種的基本情況，判斷資料是否符合法規(guī)、處方工藝是否一致以及產(chǎn)品的質(zhì)量的研究情況，然后召開專家會，討論分析產(chǎn)品風險、技術難點，以保證技術審評更具有全面性。

建立溝通交流機制，就是讓企業(yè)能夠通過官方渠道，了解審評審批所關注的技術細節(jié)，共同研究研發(fā)過程中所遇到的技術問題。這種溝通交流機制的建立，能夠直接提升企業(yè)送審資料的質(zhì)量，提高申報資料的合規(guī)率，少走彎路，保證技術審評順利進行有效縮短產(chǎn)品上市的時間。

在啟動生產(chǎn)現(xiàn)場核查前，審評人員對申報資料進行技術審評，確認品種基本情況，召開專業(yè)討論會，討論分析產(chǎn)品風險、技術難點，以保證現(xiàn)場核查更具有針對性和全面性；為不斷提高審評能力，組織審評人員參加總局、總局藥審中心的培訓研討，制藥行業(yè)協(xié)會的各類培訓，與行業(yè)專家面對面交流，學習最新藥物研發(fā)知識，了解審評動態(tài)。

目前已完成的品種，基本達到了總局提出的“標準不降低、效率有提高”的總體要求。下一步，該省中心將不斷總結審評的經(jīng)驗，梳理存在的問題，優(yōu)化審評的流程，以便更好地開展技術審評工作，做到嚴格把好質(zhì)量關口，并且不斷積累經(jīng)驗，逐步提升注冊審評的水平。

5 結語

該文分析了目前該省藥品技術轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題，理清技術轉(zhuǎn)讓的各個環(huán)節(jié)，制定了相應的解決措施，同時通過加強技術審評人員和現(xiàn)場核查人員培訓，嚴格標準、統(tǒng)一尺度，穩(wěn)步推進該省局藥品技術轉(zhuǎn)讓的技術審評工作；同時，有利于解于決閑置資源的浪費問題，加快我國醫(yī)藥技術產(chǎn)業(yè)化的步伐，促進該省醫(yī)藥技術的不斷創(chuàng)新，藥品質(zhì)量的不斷提高，對優(yōu)化醫(yī)藥資源配置產(chǎn)生積極的影響。

[參考文獻]

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定.國食藥監(jiān)注[2009]518號，2009.

[2] 王筱婧，王東興，祝倩，等.藥品技術轉(zhuǎn)讓質(zhì)量對比研究的主要內(nèi)容為關注要點[J].中國醫(yī)藥科學，2016，6（14）：221-223.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京：化學工業(yè)出版社，2015：四部.

[4] 王建嬌，田曉娟，張?zhí)K，等.藥品技術轉(zhuǎn)讓注冊有關要求及核查要點[J].首都醫(yī)藥，2010：（18）：6-7.

[5] 陽長明，馬秀琮，張永文，等.試談中藥注射劑質(zhì)量研究與風險控制[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（2）：33-35.

（收稿日期：2017-11-25）