李慧閣

摘 要：運(yùn)動引起的機(jī)體細(xì)胞代謝相關(guān)基因表達(dá)的增強(qiáng)可以有效改善組織細(xì)胞的糖、脂代謝狀態(tài)，提高機(jī)體細(xì)胞對胰島素的敏感性，從而改善機(jī)體心肺、血管和神經(jīng)等系統(tǒng)的功能。近年隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動產(chǎn)生的健康效應(yīng)是機(jī)體應(yīng)答良性刺激所產(chǎn)生的促進(jìn)機(jī)體代謝適應(yīng)的表觀遺傳學(xué)修飾作用。對表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制、運(yùn)動介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)及改善代謝性疾病機(jī)理進(jìn)行概述，為倡導(dǎo)全民健身和以有氧運(yùn)動作為防治代謝性疾病提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胰島素敏感性;運(yùn)動;表觀遺傳學(xué);代謝性疾病

中圖分類號：G804.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-9840（2018）06-0061-05

骨骼肌組織是人體執(zhí)行運(yùn)動的主要器官。人體內(nèi)約80% 通過胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取利用依賴于骨骼肌實(shí)施完成。規(guī)律性有氧運(yùn)動可促進(jìn)機(jī)體組織細(xì)胞代謝有關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)，可以有效改善機(jī)體細(xì)胞的糖、脂代謝狀態(tài)，提高組織細(xì)胞對胰島素的敏感效應(yīng)，從而改善機(jī)體的心肺、血管和神經(jīng)等系統(tǒng)的功能，因此有氧運(yùn)動多被作為預(yù)防和輔助治療肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2DM）等多種代謝性疾病的有效手段之一，但其調(diào)控機(jī)制并不明確。隨著對表觀遺傳學(xué)研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)運(yùn)動產(chǎn)生的健康效應(yīng)來源于機(jī)體應(yīng)答良性刺激產(chǎn)生的對代謝適應(yīng)的表觀遺傳學(xué)修飾作用。

1 表觀遺傳學(xué)

生物學(xué)家最初是在植物中觀察到表觀遺傳現(xiàn)象，隨后越來越多的證據(jù)表明這一現(xiàn)象也在鼠類和人類中廣泛發(fā)生[1]。表觀遺傳是指在胚胎發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中基因的核苷酸序列不發(fā)生變化條件下，基因表達(dá)發(fā)生可遺傳性的改變。涉及DNA 甲基化修飾 （DNA methylation）、組蛋白修飾 （Histone modification）、染色質(zhì)重塑 （Chromatin remodeling） 和非編碼 RNA （Non-coding RNA） 等多種機(jī)制[2]。表觀遺傳修飾沒有影響細(xì)胞核DNA序列，通過改變DNA的包裝形式及基因的表達(dá)方式而發(fā)生的基因功能的可逆性、穩(wěn)定遺傳的改變，甚至具有跨代遺傳的效果。這種細(xì)胞內(nèi)基因型未變而基因表達(dá)或細(xì)胞表型發(fā)生的變化易受多種環(huán)境因子的影響，同時為運(yùn)動改善機(jī)體代謝適應(yīng)機(jī)制提供了分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 表觀遺傳修飾機(jī)制與運(yùn)動效應(yīng)

2.1 DNA甲基化修飾

DNA甲基化修飾是在生理或病理狀態(tài)下，機(jī)體細(xì)胞通過對基因表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控而完成的表觀遺傳修飾的方式。即DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 （DNA Methyl-Transferase） 的催化條件下，以 S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，這常見于基因的5'-CG-3'序列。在脊椎動物中，DNA 甲基化修飾主要發(fā)生于CpG二核苷酸位點(diǎn)。通過直接與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或募集甲基CpG結(jié)合蛋白 （Methyl binding domain，MBD） 與去乙?；?（HDACs） 相互作用，掩蔽染色質(zhì)上的轉(zhuǎn)錄激活位點(diǎn)，從而導(dǎo)致基因沉默或抑制相關(guān)基因的表達(dá)[3]。此外，DNA甲基化模式對于染色體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)、X染色體失活效應(yīng)、DNA印記、胚胎生長發(fā)育、維持細(xì)胞的生物功能和疾病的發(fā)生顯著相關(guān)[4]。DNA 甲基化修飾是表觀遺傳學(xué)最重要的修飾方式之一，具有可逆性，因此由環(huán)境因素和運(yùn)動誘導(dǎo)的 DNA 的甲基化可能成為潛在的調(diào)控機(jī)體代謝的因素。

研究表明，DNA 甲基化異質(zhì)性修飾在肥胖和 T2DM 等機(jī)體代謝異常的人或動物組織內(nèi)廣泛存在，因此認(rèn)為DNA 甲基化模式的改變在代謝性疾病的發(fā)病及進(jìn)展過程中扮演著至關(guān)重要的角色 [5-6]。一項(xiàng)研究通過對骨骼肌組織進(jìn)行甲基化 DNA 的免疫共沉淀分析發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的骨骼肌細(xì)胞染色體基因甲基化修飾狀態(tài)改變顯著，過氧化物增殖激活受體γ （PPARγ） 和過氧化物增殖激活受體γ輔活因子-1α （PGC-1α） 甲基化水平顯著升高，并且這種超甲基化表達(dá)與PGC-1α mRNA的低表達(dá)和線粒體 DNA 密度下降高度相關(guān)，進(jìn)而影響機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)和有氧代謝能力[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，一次性運(yùn)動即可引起骨骼肌細(xì)胞染色體產(chǎn)生廣泛的DNA 甲基化修飾的改變。運(yùn)動后，與基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因 PGC-1α和過氧化物增殖激活受體δ （PPAR-δ） 基因的啟動子甲基化顯著下降;并且，離體 L6 肌細(xì)胞經(jīng)咖啡因暴露實(shí)驗(yàn)顯示，組織DNA甲基化水平下降，且伴有 mRNA 表達(dá)的明顯增加。由此提示 DNA 甲基化水平下降是運(yùn)動或骨骼肌收縮激活基因轉(zhuǎn)錄的早期事件[8]。相繼研究進(jìn)一步證實(shí)，運(yùn)動后PPARγ/PGC-1α甲基化下降，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4 （GLUT4） 表達(dá)增加，提示運(yùn)動介導(dǎo)的表觀遺傳修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[9]。另有研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF） 啟動子區(qū)域的DNA高甲基化修飾降低小鼠大腦學(xué)習(xí)與認(rèn)知的能力，而運(yùn)動干預(yù)可顯著降低大鼠海馬區(qū)的BDNF啟動子區(qū)域的DNA甲基化水平，增強(qiáng)甲基-CpG結(jié)合蛋白 2的活性;同時運(yùn)動干預(yù)使大鼠BDNF mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平均顯著增加[10]。不僅如此，許多癌組織中一些重復(fù)元件的甲基化修飾降低可能導(dǎo)致全基因組甲基化狀態(tài)改變，從而誘發(fā)癌變[11]。近來顯示，血液組織內(nèi)長散布核元件-1 （LINE-1） 淋巴細(xì)胞的低甲基化與細(xì)胞炎癥和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定顯著相關(guān)[12];運(yùn)動鍛煉后血液組織淋巴細(xì)胞的甲基化程度顯著增加[13];更重要的是發(fā)現(xiàn)血液淋巴細(xì)胞高甲基化修飾的老年個體罹患缺血性心臟病和中風(fēng)的危險率均顯著降低[14]。因此，有效的運(yùn)動訓(xùn)練可以改善DNA甲基化狀態(tài)，揭示運(yùn)動可能是對癌癥患者實(shí)施康復(fù)治療的重要有效手段之一。

為進(jìn)一步證明DNA的甲基化對脂肪組織的表觀修飾機(jī)制，離體實(shí)驗(yàn)采用基因沉默技術(shù)使3T3-L1脂肪細(xì)胞內(nèi)HDAC4及相關(guān)基因表達(dá)缺失，結(jié)果導(dǎo)致脂肪生成顯著增加。而在體研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)施6個月運(yùn)動干預(yù)后，受試者的脂肪組織基因組DNA的甲基化狀態(tài)發(fā)生不同程度的改變，并且這一現(xiàn)象與調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)具有一致性，因此提示運(yùn)動介導(dǎo)的DNA甲基化模式的改變在能量代謝調(diào)控中的潛在性作用[15]。

值得一提的是，孕期母鼠經(jīng)高脂飲食，其后代中肝臟代謝機(jī)能下降、胰島素抵抗及肥胖易感性等表型與飲食引起DNA的超甲基化顯著相關(guān)[16-18]。與此相反，業(yè)已證實(shí)孕期規(guī)律的運(yùn)動能夠提高后代的胰島素敏感性及促進(jìn)葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)，從而改善由于孕母孕期營養(yǎng)異常后代易發(fā)肥胖和代謝性疾病的趨向性[19-20]。綜之，DNA甲基化水平的改變?yōu)檫\(yùn)動表觀遺傳學(xué)修飾效應(yīng)改善機(jī)體代謝水平提供了理論支持。

2.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)調(diào)控的另外一種方式。組蛋白是組成核小體的重要組成部分。一個核小體由兩個H2A、兩個H2B、兩個H3、兩個H4組成的八聚體以及纏繞在外面的147bp的 DNA組成。組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的，游離在外的N末端則可以受到各種各樣的修飾。在相關(guān)酶的作用下，形成組蛋白末端的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、腺苷酸化、ADP核糖基化等多種共價修飾作用，并且這些修飾作用大多具有可逆性，能夠影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。組蛋白經(jīng)過修飾作用在一定水平上改變了其與DNA雙鏈之間的親和性，從而影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能;此外，組蛋白修飾或通過影響轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構(gòu)基因啟動子的親和效應(yīng)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或表達(dá) [21]。隨著對組蛋白在基因表達(dá)調(diào)控中所起的可逆性共價修飾作用的深入研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通過對核心組蛋白進(jìn)行可逆性共價修飾來調(diào)節(jié)其 N 末端尾部的乙?；絹碚{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄起始[22]。其中乙?；c去乙?；潜姸喙矁r修飾中最重要的調(diào)節(jié)方式。染色質(zhì)特定部位的組蛋白乙酰化狀態(tài)有組蛋白乙?；?（Histone Acetylase， HATs） 和組蛋白去乙?；?（Histone Deacetylase， HDACs）及其相對活性介導(dǎo)催化下完成的。經(jīng)乙酰化修飾的染色體DNA更趨向于解聚，暴露DNA的特定序列并繼而結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，激活基因轉(zhuǎn)錄。HDACs過度表達(dá)則導(dǎo)致去乙酰化作用的增強(qiáng)，通過在組蛋白的N末端發(fā)生去乙?；?，使染色質(zhì)呈致密卷曲狀態(tài)，增加DNA與組蛋白的親和性，抑制特定基因的表達(dá)[23]。其中，HATs 和 HDACs之間的趨向平衡穩(wěn)定在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中至關(guān)重要[24]。

根據(jù)研究，II 型 HDACs在骨骼肌組織中高度表達(dá)，并受神經(jīng)-肌肉活性的調(diào)控，其中人類骨骼肌細(xì)胞中 HDAC4和 HDAC5 表達(dá)豐度較高。靜息狀態(tài)下，HDAC5通過形成復(fù)合體形式，去乙?；⒁种萍〖?xì)胞增強(qiáng)因子-2 （MEF2），進(jìn)而抑制 MEF2 的轉(zhuǎn)錄激活 GLUT4 基因轉(zhuǎn)錄。運(yùn)動后，一方面，磷酸腺苷活化蛋白激酶 （AMPK） 磷酸化 HDAC5，并促使其轉(zhuǎn)移出核，并與MEF2解離，因此解除對GLUT4和MEF2的轉(zhuǎn)錄抑制作用;另一方面，加強(qiáng)MEF2PPARγ / PGC-1α及HAT之間相互作用，使GLUT4發(fā)生去乙酰化并上調(diào)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而使編碼氧化性蛋白的基因轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)[25-26]。此外有研究揭示，單次運(yùn)動后，骨骼肌HDAC5調(diào)控的PGC-1α基因上調(diào)表達(dá)顯著，尤其3個小時大強(qiáng)度運(yùn)動后，骨骼肌中PGC-1α表達(dá)增至10.8倍，提示骨骼肌組織中運(yùn)動介導(dǎo)表觀修飾調(diào)控機(jī)體代謝機(jī)制具有運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動方式及運(yùn)動時間依賴特征[27]。

HATs 和 HDACs 的平衡穩(wěn)定在生命活動的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程中具有重要生理意義。一些神經(jīng)功能性病變疾病的發(fā)生與HATs /HDACs比率下調(diào)有關(guān)[28]。HATs /HDACs比率失衡，會引起動脈粥樣硬化、血管狹窄效應(yīng)及心肌病癥[29-31]。而運(yùn)動誘導(dǎo)的組蛋白的乙?；揎椥?yīng)在維持HATs /HDACs的穩(wěn)定、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)功能和功能康復(fù)具有重要意義[32]。因此，規(guī)律性運(yùn)動可以促進(jìn)HATs 和 HDACs 的平衡，通過表觀遺傳修飾而改善心血管功能[33]。

運(yùn)動引起胞漿內(nèi)Ca2+和AMPK 急劇增加，導(dǎo)致信號調(diào)控通路激活改變基因轉(zhuǎn)錄。AMPK通過激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子和骨骼肌內(nèi)的共輔活因子促進(jìn)代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起始因子，促使線粒體功能基因的增強(qiáng)。運(yùn)動介導(dǎo)AMPK 激活PGC-1α表達(dá)上調(diào)，因此激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄[34]。而另一項(xiàng)研究認(rèn)為，60分鐘蹬車運(yùn)動后，骨骼肌組織中與基因轉(zhuǎn)錄啟動相關(guān)的組蛋白賴氨酸第9、14位點(diǎn) （H3K9、H3K14） 乙?；揎棢o改變，但組蛋白賴氨酸第36位點(diǎn) （H3K36） 乙?；癄顟B(tài)顯著增加，提示運(yùn)動介導(dǎo)的組蛋白乙?；揎椗c基因轉(zhuǎn)錄延伸有關(guān)，并且運(yùn)動促進(jìn)HATs活性增加，而HDAC4和HDAC5 轉(zhuǎn)移出核，繼而促進(jìn)相關(guān)基因表達(dá)增加[35]。

此外，表觀修飾在調(diào)控骨骼肌纖維肌球重鏈基因表達(dá)方面發(fā)揮著重要作用。小鼠腓腸肌組蛋白H3在特異位點(diǎn)的乙?；图谆c肌纖維類型基因表達(dá)相關(guān)，從而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)并改變代謝活性[36-37]。運(yùn)動后HDAC5增加了小鼠骨骼肌氧化性肌纖維含量[38]。骨骼肌中氧化型肌纖維百分比組成和最大攝氧量與乙酰轉(zhuǎn)移酶MYST4 （單細(xì)胞亮氨酸鋅指蛋白相關(guān)因子） 的表達(dá)顯著相關(guān)[39]。

有趣的是，飲食和運(yùn)動通過改變骨骼肌中脂肪酸氧化而介導(dǎo)線粒體的表觀遺傳修飾效應(yīng)。一些脂肪酸及氧化產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸具有抑制HDACs的作用，引起核心組蛋白的超乙?；揎棧瑫r還能改變DNA的甲基化模式。除此之外，脂肪酸代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸也能抑制HDACs的作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的表達(dá)[40-42]。綜上所述，HATs 和 HDACs在調(diào)節(jié)骨機(jī)體糖和脂肪代謝相關(guān)酶活性方面起著重要的作用。

2.3 miRNA的調(diào)控與表觀遺傳修飾

miRNA（非編碼小RNA） 是一類內(nèi)源性的、長度約22 個核苷酸的非編碼小分子單鏈 RNA，通過與靶基因特異性序列mRNA的3′端UTR區(qū)位點(diǎn)以堿基配對的形式結(jié)合，以降低靶基因mRNA的穩(wěn)定性或下調(diào)其翻譯水平，在抑制目的基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。miRNA約占人類基因組的1%～3%，其中近50% 可調(diào)控機(jī)體的基因表達(dá)[43]。miRNA具有組織特異性靶向沉默蛋白質(zhì)翻譯抑制基因轉(zhuǎn)錄過程，參與骨骼肌細(xì)胞的增殖、分化、骨骼肌類型和及組織肥大和肌萎縮過程，與肌源性疾病和肌功能障礙的發(fā)生顯著相關(guān)[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，一次性力竭運(yùn)動后或持續(xù)性的有氧運(yùn)動后，影響著不同miRNA的表達(dá)。有氧運(yùn)動能夠引起骨骼肌中參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝相關(guān)的miRNA的下降，尤其是抑制氧化磷酸化作用的miRNA的表達(dá)下調(diào)，從而加強(qiáng)了線粒體的生物合成和脂質(zhì)氧化作用[45]。另外研究發(fā)現(xiàn)，阻抗訓(xùn)練后，骨骼肌miRNA在調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞體積增大和必需氨基酸激活的合成代謝中發(fā)揮重要作用[46]。此外，miRNA參與能量代謝的調(diào)控。靶向Mi-133的抑制使AMPK表達(dá)增加，促使β氧化作用加強(qiáng)[47]。也有研究報導(dǎo)，mi-29靶向抑制PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄，繼而影響線粒體的生物合成功能和能量代謝適應(yīng)性調(diào)節(jié)[48]。

動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動誘導(dǎo)miRNA的選擇性表達(dá)，通過靶向調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄參與心血管機(jī)能的調(diào)控，這一機(jī)制可能為治療復(fù)雜心血管疾病提供潛在的藥物作用靶點(diǎn)[49]。

目前，無論是動物模型還是人體實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí)，運(yùn)動介導(dǎo)miRNA參與表觀修飾作用，促進(jìn)編碼染色質(zhì)端粒酶活性的蛋白穩(wěn)定表達(dá)，激活端粒酶活性，該機(jī)制為運(yùn)動延緩衰老、延長壽命和預(yù)防神經(jīng)功能退行性疾病發(fā)生提供有力的證據(jù)[50-52]。

3 結(jié)語

隨著對表觀遺傳學(xué)在疾病發(fā)生發(fā)展中作用的關(guān)注和運(yùn)動醫(yī)學(xué)的研究不斷深入，從表觀遺傳修飾的角度解讀運(yùn)動介導(dǎo)的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)一步為運(yùn)動醫(yī)學(xué)研究開拓新的研究領(lǐng)域，同時也為運(yùn)動預(yù)防和治療代謝性疾病提供了分子機(jī)制層面的理論支持，盡管涉及到運(yùn)動方式、運(yùn)動時間等調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚?，F(xiàn)階段，從表觀遺傳學(xué)修飾的分子機(jī)制出發(fā)，運(yùn)用表觀遺傳學(xué)的原理，提出和制定有目的性的運(yùn)動干預(yù)方案，以期干預(yù)調(diào)整或基因表達(dá)的狀態(tài)和活性，預(yù)防和治療代謝性疾病將具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Skinner MK， Manikkam M， Guerrero-Bosagna C. Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology[J].Trends Endocrinol Metab.， 2010， 21（4）：214-222.

[2]Skinner M.K. Endocrine disruptor induction of epigenetic transgenerational inheritance of disease[J].Mol Cell Endocrinol.，2014（398）：4-12.

[3]Phillips T. The role of methylation in gene expression[J].Nature Education.，2008，1（1）：116.

[4]Lister R， Pelizzola M， Dowen RH，et al.Human DNA methy lomes at base resolution show widespread epigenom ic differences[J].Nature，2009，462（7271）：315-322.

[5]Ling C， Poulsen P， Simonsson S，et al.Genetic and epigenetic factors are associated with expression of respiratory chain component NDUFB6 in human skeletal muscle. Clin Invest.， 2007， 117（11）：3427-3435.

[6]Ronn T，Poulsen P， Hansson O，et al.Age influences DNA methylation and gene expression of COX7A1 in human skeletal muscle[J].Diabetologia.，2008（51）：1159-1168.

[7]Barres R， Osler ME， Yan J，et al.Non-CpG methy lation of the PGC-1alpha promoter through DNMT3B controls mitochondrial density[J].Cell Metab.，2009，10（3）：189-198.

[8]Barres R， Yan J，Egan B，et al.Acute exercise remodels promoter methy lation in human skeletal muscle.Cell Metab.，2012，15（3）：405-411.

[9]Barres R， Zierath JR. DNA methylation in metabolic disorders[J].Am J Clin Nutr.， 2011， 93（4）： 897S-900S.

[10]Gomez -Pinilla F，Zhuang Y，F(xiàn)eng J，et al.Exercise impacts brain-derived neurotrophic factor plasticity by engaging mechanisms of epigenetic regulation[J].Eur J Neurosci.，2011，33：383-390.

[11]Hoffmann MJ， Schulz WA. Causes and consequences of DNA hypomethylation in human cancer[J].Biochemistry and cell biology， 2005， 83（3）：296-321.

[12]Zhang FF， Cardarelli R， Carroll J，et al.Physical activity and global genomic DNA methylation in a cancer-free population[J].Epigenetics， 2011，6（3）：293-299.

[13]Schulz Wa， Steinhoff C， Florl Ar. Methylation of endogenous human retroelements in health and disease[J].Curr Top Microbiol Immunol.，2006，310：211-250.

[14]Baccarelli A， Wright R， Bollati V，et al.Ischemic heart disease and stroke in relation to blood DNA methylation[J].Epidemiology，2010，21（6）：819-828.

[15]Ronn T， Volkov P， Davegardh C et al. A six months exercise intervention inflences the genome-wide DNA-methylation pattern in human adipose tissue[J].PLoS Genet，2013，9（6）：e1003572.

[16]Khalyfa A， Carreras A， Hakim F， Cunningham JM， Wang Y， Gozal D. Effects of late gestational high-fat diet on body weight， metabolic regulation and adipokine expression in offspring[J].Int J Obes （Lond），2013，37（11）：1481--1489.

[17]Dudley KJ， Sloboda DM， Connor KL， Beltrand J， Vickers MH. Offspring of Mothers Fed a High Fat Diet Display Hepatic Cell Cycle Inhibition and Associated Changes in Gene Expression and DNA Methylation[J].PLoS One，2011， 6（7）：e21662.

[18]Ge ZJ， Luo SM， Lin F， Liang QX， Huang L， Wei YC，et al.DNA Methylation in Oocytes and Liver of Female Mice and Their Offspring： Effects of High-Fat-Diet–Induced Obesity[J].Environ Health Perspect，2014，122（2）：159-164.

[19]Lindsay G. Carter1， Nathan R. Qi2， Rafael de Cabo3， and Kevin J. Pearson1， Maternal exercise improves insulin sensitivity in mature rat offspring[J].Med Sci Sports Exerc.， 2013， 45（5）： 832-840.

[20]Phelan S， Hart C， Phipps M，et al.Maternal behaviors during pregnancy impact offspring obesity risk[J].Exp Diabetes Res.，2011（2011）：985139.

[21]Peterson CL， Laniel MA. Histones and histone modifications[J].Curr Biol.，2004（14）：R546-551.

[22]Wang， Zang C， Cui K，et al.Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes[J].Cell，2009，138（5）：1019-1031.

[23]Macera CA， Hootman JM， Sniezek JE. Major public health benefits of physical activity[J].Arthritis Rheum.，2003，49（1）：122-128.

[24]McKinsey TA，Zhang CL， Olson EN. Control of muscle development by dueling HATs and HDACs[J].Curr Opin Genet Dev.， 2007，11（5）：497-504.

[25]McGee SL， Sparling D， Olson AL，et al.Exercise increases MEF2-and GEF DNA-binding activity in human skeletal muscle[J].FASEB.，2006，20 （2）：348-349.

[26]Vissing K， McGee SL， Roepstorff C，et al.Effect of sex differences on human MEF2 regulation during endurance exercise[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.，2008，294（2）：E408-415.

[27]Egan B， Carson BP， Garcia-Roves PM，et al.Exercise intensity dependent regulation of peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1 mRNA abundance is associated with differential activation of upstream signalling kinases in human skeletal muscle[J].Physiol.，2010，588（10）：1779-1790.

[28]Saha RN， Pahan K. HATs and HDACs in neurodegeneration： a tale of disconcerted acetylation homeostasis[J].Cell Death Differ.，2006，13 （4）：539-550.

[29]Nakajima K， Takeoka M， Mori M，et al.Exercise effects on methylation of ASC gene[J].Int J Sports Med.， 2010， 31（9）：671-675.

[30]McDonald OG， Owens GK. Programming smooth muscle plasticity with chromatin dynamics[J].Circ Res.，2007，100 （10）：1428-1441.

[31]Montgomery RL， Potthoff MJ， Haberl M，et al.Maintenance ofcardiac energy metabolism by histone deacetylase 3 in mice[J].J Clin Invest.，2008，118 （11）：3588-3597.

[32]Selvi BR， Cassel JC， Kundu TK，et al.Tuning acetylation levels with HAT activators： therapeutic strategy in neurodegenerative diseases[J].Biochim Biophys Acta.，2010，1799 （2010）：840-853.

[33]Bloch W， Zimmer P. Exercise Training and Epigenetic Regulation： Multilevel Modification and Regulation of Gene Expression[J].Sports Med.，2015，44（2）：189-209.

[34]Jorgensen SB， Richter EA， Wojtaszewski JF. Role of AMPK in skeletal muscle metabolic regulation and adaptation in relation to exercise[J].J Physiol.， 2006， 574（1）：17-31.

[35]Mcgee， Sl， Fairlie， E， Garnham AP，et al.Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle[J].J Physiol.，2009，587（24）：5951-5958.

[36]Baar K. Epigenetic control of skeletal muscle fibre type[J].Acta Physiol （Oxf），2010，199 （4）：477-487.

[37]Pandorf CE， Haddad F， Wright C，et al.Differential epigenetic modifications of histones at the myosin heavy chain genes in fast and slow skeletal muscle fibers and in response to muscle unloading[J].Am J Physiol Cell Physiol.， 2009， 297（1）：C6-16.

[38]Potthoff MJ， Wu H，Arnold MA，et al.Histone deacetylase degradation and MEF2 activation promote the formation of slow-twitch myofibers[J].J Clin Invest.，2007，117（9）：2459-2467.

[39]Parikh H， Nilsson E， Ling C，et al.Molecular correlates for maximal oxygen uptake and type 1 fibers[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.，2008， 294 （6）：E1152-1159.

[40]Waldecker M， Kautenburger T， Daumann H，et al.Inhibition of histone deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon[J].J Nutr Biochem.，2008，19 （9）：587-593.

[41]Hinnebusch BF，Meng S，Wu JT，et al.The Effects of Short-Chain Fatty Acids on Human Colon Cancer Cell Phenotype Are Associated with Histone Hyperacetylation[J].J Nutr.，2002，132 （5）：1012-1017.

[42]Boffa LC，Mariani MR，Parker MI.Selective Hypermethylation of Transcribed Nucleosomal DNA by Sodium Butyrate[J].Exp Cell Res.，1994，211（2）：420-423.

[43]Krol J，Loedige I，F(xiàn)ilipowicz W.The widespread regulation ofmicroRNA biogenesis，function and decay[J].J Nat Rev Genet.，2010，11（9）：597-610.

[44]Guller I， Russell AP. MicroRNAs in skeletal muscle： their role and regulation in development， disease and function[J].J Physiol.，2010，588（21）：4075-4087.

[45]Keller P， Vollaard NB， Gustafsson T，et al.A transcriptional map of the impact of endurance exercise training on skeletal muscle phenotype[J].J Appl Physiol.，2011，110（1）：46-59.

[46]Drummond MJ，McCarthy JJ，F(xiàn)ry CS，et al.Aging differentially affects human skeletal muscle microRNA expression at rest and after an anabolic stimulus of resistance exercise and essential amino acids[J].Am J Physiol Endocrinol Metab.，2008，295（6）：E1333-1340.

[47]Davalos A，Goedeke L，Smibert P，et al.miR-33a/b contribute to the regulation of fatty acid metabolism and insulin signaling[J].Proc Natl Acad Sci USA.，2011，108（22）：9232-9237.

[48]Wang H，Garzon R，Sun H，et al.NF-kappaB-YY1-miR-29 regulatory circuitry in skeletal myogenesis and rhabdomyosarcoma[J].Cancer Cell，2008，14（5）：369-381.

[49]Fernandes T，Magalhaes FC，Roque FR，et al.Exercise training prevents the microvascular rarefaction in hypertension balancing angiogenic and apoptotic factors： role of microRNAs-16， -21，and -126[J].Hypertension，2012，59（2）：513-520.

[50]Werner C， Hanhoun M， Widmann T，et al.Effects of physical exercise on myocardial telomere-regulating proteins， survival pathways， and apoptosis[J].Journal of the American College of Cardiology，2008，52（6）：470-482.

[51]Werner C，F(xiàn)urster T，Widmann T，et al.Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation，2009，120（24）：2438-2447.

[52]Wolf SA， Melnik A， Kempermann G. Physical exercise increases adult neurogenesis and telomerase activity， and improves behavioral deficits in a mouse model of schizophrenia[J].Brain behavior and immunity，2011，25（5）：971-980.