保紅坤，朱科銘，賈 岳，劉天美，李浩然，杜 靜

（1.云南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 昆明 650091；2.云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 昆明 650091）

抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其發(fā)病率還在不斷升高。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)到2020年時(shí)，抑郁癥將成為世界上僅次于心血管病第二大疾病，到2030年時(shí)抑郁癥將成為高收入國(guó)家第一位的疾病負(fù)擔(dān)[1,2]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化的發(fā)展和公眾健康意識(shí)的提高，我國(guó)抑郁癥障礙的患病率呈現(xiàn)逐步上升趨勢(shì)，這類疾病對(duì)患者及其家屬造成的痛苦，以及對(duì)社會(huì)造成的損失，是許多其他疾病所無(wú)法比擬的。然而，目前我國(guó)臨床使用的有關(guān)抑郁癥治療的西藥基本被進(jìn)口藥與合資化藥所壟斷，而且抑郁癥患者服用這類藥物后大多表現(xiàn)出起效慢、有效率低、副作用大、停藥后易復(fù)發(fā)等缺陷。中醫(yī)藥因在抑郁癥的治療中具有較好的效果而日益受到關(guān)注。因此，從中醫(yī)藥中研發(fā)具有起效快、靶點(diǎn)明確、安全等特點(diǎn)的新型抗抑郁藥物具有重要的社會(huì)價(jià)值和理論意義。

灰樹(shù)花（Grifola frondosa）是一種藥用真菌，別名又稱舞茸、栗子蘑、貝葉多孔菌、云蕈、千佛菌、蓮花菌等（圖1）。野生的灰樹(shù)花呈淺灰色，長(zhǎng)在柿樹(shù)、板栗樹(shù)、榆樹(shù)的根部周圍。我國(guó)就是最早利用真菌治病的國(guó)家，真菌具有很高的藥用價(jià)值。而藥用蘑菇在中國(guó)作為傳統(tǒng)中藥用來(lái)預(yù)防和治療疾病已經(jīng)具有較長(zhǎng)的歷史[3]。1709年，日本貝原益軒的《大和本草》中收載了灰樹(shù)花，其藥理作用最早記載于日本坂然的《菌譜》中，記載其“性甘、平、無(wú)毒，可益壽延年”。我國(guó)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為灰樹(shù)花有“扶正固本”之效，在《神農(nóng)本草經(jīng)》里有“調(diào)和脾胃，安定神志”的記載。此外，灰樹(shù)花還具有極高的醫(yī)療保健功能，其藥用潛能包括各種生理效果，從增強(qiáng)免疫系統(tǒng)、降低血糖、到改善脾臟、肝硬化、高血壓、胃和神經(jīng)功能等[4]?；覙?shù)花作為中藥使用，其藥效和豬苓等效，對(duì)小便不利、水腫、腳氣、肝硬化腹水及糖尿病等具有非常好的治療效果，因此它是非常寶貴的藥用真菌之一。

1 GFPβG研究進(jìn)展

1.1 簡(jiǎn)介

GFPβG（別名灰樹(shù)花D組分）是灰樹(shù)花中最為有效的活性成分，研究表明它具有較強(qiáng)的抗癌效果，因此，灰樹(shù)花被譽(yù)為“真菌之王，抗癌奇葩”。GFPβG是從優(yōu)質(zhì)灰樹(shù)花的子實(shí)體中提取后，經(jīng)分離、精制得到的糖蛋白，它的多糖和蛋白的比例是8:2，平均分子量是一百萬(wàn)左右，多糖部分是以β-(1→6)結(jié)合為主鏈、β-(1→3)結(jié)合為側(cè)鏈的葡聚糖和以β-(1→3)結(jié)合為主鏈、β-(1→6)結(jié)合為側(cè)鏈的葡聚糖（圖2）[5]。GFPβG無(wú)論是其化學(xué)結(jié)構(gòu)，或是組成成分，亦或是分子量都有別于從香菇、云芝、靈芝等其他菌類中提取的同類物質(zhì)，其生物活性作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)這些同類物質(zhì)。此外，大量研究證實(shí)GFPβG具有多種生理藥效，包括抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗抑郁等功效[5,6]。

1.2 抗腫瘤作用

GFPβG具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，單用或聯(lián)合用藥都表現(xiàn)出較好的治療效果。β-葡聚糖免疫活性強(qiáng)弱與它的側(cè)鏈、空間結(jié)構(gòu)、以及分子量等密切相關(guān)，由于GFPβG具有獨(dú)特的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，盡管它與香菇多糖、靈芝多糖、云芝多糖、茯苓多糖等同樣是以多糖為主要成分，但是它的抗腫瘤作用則明顯優(yōu)于這些菌類提取物。最新研究表明GFPβG對(duì)乳腺癌具有較好的抑制作用，以及對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌患者具有緩解作用[7,8]。Soares等人研究發(fā)現(xiàn)GFPβG對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞的生存能力和凋亡有影響，其起效機(jī)制是通過(guò)激活BAK-1基因來(lái)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡[9]。在聯(lián)合用藥上，GFPβG同樣表現(xiàn)出較好的抗腫瘤效果。Pyo等人采用GFPβG聯(lián)合IFN-α處理體外前列腺癌PC-3細(xì)胞的研究表明，該聯(lián)合用藥使前列腺癌PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)速率減少65%[10]。1995年，第一款灰樹(shù)花提取物產(chǎn)品（舞茸精滴劑）在美國(guó)上市，由于其有效性和安全性得到醫(yī)療界和患者的充分肯定，1998年，美國(guó)FDA打破慣例，批準(zhǔn)舞茸精滴劑產(chǎn)品免除一期安全毒理試驗(yàn)，直接進(jìn)入晚期癌癥患者二期臨床，并被收載入2003年版《美國(guó)醫(yī)生桌上參考手冊(cè)》（非處方藥和輔助營(yíng)養(yǎng)品分冊(cè)），廣泛用于腫瘤康復(fù)補(bǔ)充替代治療和亞健康人群的保健。

圖1 灰樹(shù)花

圖2 灰樹(shù)花β-葡聚糖分子結(jié)構(gòu)

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用

先天性免疫系統(tǒng)是抵御病菌入侵的第一道防線，它能夠立即識(shí)別和處理病菌入侵的感染。雖然現(xiàn)已知不同β-葡聚糖發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的活性具有較長(zhǎng)的時(shí)間，但其潛在的細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制尚不清楚[11]。GFPβG具有關(guān)鍵的β-葡聚糖作為它的天然生物活性成分結(jié)構(gòu)，因此，β-葡聚糖是其發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性作用的關(guān)鍵[5]?；覙?shù)花β-葡聚糖的免疫調(diào)節(jié)作用主要包括能夠促進(jìn)有絲分裂和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，來(lái)刺激產(chǎn)生各種細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素（IL-1β，IL-6，IL-8，IL-12等），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）[12]。越來(lái)越多的研究表明，Dectin-1受體與β-葡聚糖結(jié)合后能夠介導(dǎo)多種細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用，如吞噬作用、內(nèi)吞作用和氧化爆發(fā)，以及誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生（TNF-α，IL-12）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-2（MIP-2）[13,14]?，F(xiàn)有研究表明GFPβG具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用[5]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)[15,16]，尤其是正常功能膠質(zhì)細(xì)胞的受損會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，并損傷了行使相關(guān)功能的神經(jīng)突觸的可塑性和神經(jīng)的生長(zhǎng)[17]。

圖3 [18]CD-1小鼠腹腔給藥GFPβG低劑量（5 mg·kg-1，灰β低）、中劑量（8 mg·kg-1，灰β中）、高劑量（12.5 mg·kg-1，灰β高）、丙咪嗪（15 mg·kg-1）和生理鹽水，給藥2 h后進(jìn)行懸尾實(shí)驗(yàn)或連續(xù)給藥5天后對(duì)通過(guò)免疫印跡對(duì)小鼠大腦前額葉組織中Dectin-1表達(dá)水平檢測(cè)。單因素方差分析（post hoc Tukey’s檢驗(yàn)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。（A）GFPβG連續(xù)注射5天后上調(diào)了其特異性受體Dectin-1表達(dá)水平。（B）GFPβG的受體Dectin-1的抗抑郁效果被其特異性拮抗劑Laminarin所阻斷。

2 抗抑郁效果研究

2.1 具有快速和較強(qiáng)的抗抑郁效果

按低劑量（5 mg·kg-1）、中劑量（8 mg·kg-1）、高劑量（12.5 mg·kg-1）給小鼠腹腔注射GFPβG，生理鹽水和丙咪嗪（15 mg·kg-1g）處理組分別作為陰性對(duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組，處理60 min后或5天后進(jìn)行懸尾實(shí)驗(yàn)或強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GFPβG（5-12.5 mg·kg-1）具有快速和較強(qiáng)的抗抑郁效果[18]：小鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，腹腔注射60 min后顯著降低了小鼠在懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間；連續(xù)腹腔注射5天后，同樣顯著降低了小鼠在懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，該結(jié)果與陽(yáng)性對(duì)照藥物丙咪嗪（15 mg·kg-1）結(jié)果類似。

2.2 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)

最初的研究發(fā)現(xiàn)，Dectin-1是在樹(shù)突狀細(xì)胞表面上表達(dá)的特異性受體，特將它命名為樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)的C型植物凝集素。但在后來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)除樹(shù)突狀細(xì)胞外，其作為β-葡聚糖的主要受體廣泛分布在小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等[19,20]。Dectin-1通過(guò)對(duì)真菌的識(shí)別參與免疫效應(yīng)細(xì)胞的吞噬及殺傷過(guò)程，來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體分泌一些免疫細(xì)胞因子及趨化因子，進(jìn)而參與到機(jī)體防御真菌病原體的天然免疫反應(yīng)過(guò)程中。有研究表明，GFPβG是由98%的葡聚糖和2%的蛋白組成[6]。在炎癥狀態(tài)下，葡聚糖能夠與其運(yùn)載體結(jié)合透過(guò)血腦屏障[20-22]。我們研究發(fā)現(xiàn)GFPβG在特異性的劑量范圍內(nèi)（5-12.5 mg·kg-1）與其受體Dectin-1相結(jié)合后透過(guò)血腦屏障在小鼠中發(fā)揮了較強(qiáng)的抗抑郁效果。免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GFPβG連續(xù)處理5天后，較生理鹽水對(duì)照組顯著增加了Dectin-1受體在小鼠前額葉組織中的表達(dá)水平，而丙咪嗪（15 mg·kg-1）連續(xù)處理5天后，未檢測(cè)到小鼠前額葉皮層中Dectin-1受體表達(dá)水平的變化[18]（圖3A）。而后，進(jìn)一步通過(guò)懸尾實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定GFPβG的特異性受體Dectin-1抗抑郁效果是否被其特異性拮抗劑Laminarin所阻斷，CD-1小鼠在行為學(xué)前2 h注射Laminarin，緊接著行為學(xué)前1 h再次注射GFPβG，懸尾實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Dectin-1特異性拮抗劑Laminarin幾乎完全阻斷了GFPβG所產(chǎn)生的抗抑郁效果[18]（圖3B）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示GFPβG通過(guò)與Dectin-1受體結(jié)合而透過(guò)小鼠大腦血腦屏障后作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。研究表明β-葡聚糖與大腦中Dectin-1受體相結(jié)合能夠?qū)е耂yk/NF-κB信號(hào)通路的活化進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)[23]。因此，GFPβG靶向作用其受體Dectin-1可能成為治療抑郁癥的一種新的策略。

2.3 上調(diào)前額葉中p-GluA1(S845)磷酸化和GluA1表達(dá)水平

圖4 [18]CD-1小鼠腹腔給藥GFPβG低劑量（5 mg·kg-1，灰β低）、中劑量（8 mg·kg-1，灰β中）、高劑量（12.5 mg·kg-1，灰β高）、丙咪嗪（15 mg·kg-1）和生理鹽水，給藥60 min或5天后，通過(guò)免疫印跡對(duì)小鼠大腦前額葉組織中AMPA受體p-GluA1(S845)及其亞基GluA1、GluA2、GluA3表達(dá)水平檢測(cè)。單因素方差分析（post hoc Tukey’s檢驗(yàn)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。GFPβG處理60 min后上調(diào)了p-GluA1(S845)磷酸化水平（A），而對(duì)GluA1（B）、GluA2（C）、GluA3（D）的表達(dá)水平?jīng)]有影響。GFPβG處理5天后上調(diào)了p-GluA1(S845)磷酸化（E）和GluA1（F）的表達(dá)水平，而對(duì)GluA2（G）、GluA3（H）的表達(dá)水平?jīng)]有影響。

大量研究表明AMPA受體亞基GluA1在Ser845位點(diǎn)的磷酸化是一個(gè)蛋白激酶A（PKA）位點(diǎn)，GluA1 Ser845磷酸化可以誘導(dǎo)神經(jīng)元中AMPA受體活化，增加AMPA受體在神經(jīng)元膜上的嵌入，促進(jìn)LTP的發(fā)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性，因此GluA1 Ser845磷酸化被認(rèn)為是一個(gè)廣泛的通道開(kāi)關(guān)[24-27]。臨床研究結(jié)果表明，在抑郁癥患者前額葉中AMPA受體亞基GluA1較正常人群表達(dá)水平顯著降低[28,29]。我們研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GFPβG腹腔給藥60 min后，可以快速增加CD-1小鼠前額葉中GluA1 Ser845位點(diǎn)的磷酸化水平，并促進(jìn)前額葉皮層中GluA1在突觸的定位，與陽(yáng)性對(duì)照丙咪嗪結(jié)果相似[18]（圖4A）。當(dāng)連續(xù)給藥5天后，GFPβG和丙咪嗪均增加了小鼠前額中GluA1 S845的磷酸化水平，并促進(jìn)了AMPA受體GluA1在前額葉及其突觸部位的定位（圖4E），值得一提的是，只有GFPβG增加了AMPA受體亞基GluA1水平[18]（圖4F），該結(jié)果與氯胺酮能夠增強(qiáng)AMPA受體亞基GluA1信號(hào)來(lái)快速誘導(dǎo)突觸的生長(zhǎng)，使得氯胺酮具有持續(xù)一周左右的抗抑郁效果相似[30-32]。這些結(jié)果表明，GFPβG可以快速且持續(xù)的增加小鼠前額葉中GluA1 Ser845的磷酸化水平，進(jìn)而活化AMPA受體亞基GluA1在前額葉及其突觸部位的定位，而AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)突觸可塑性異常與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[33]。

2.4 增強(qiáng)突觸中p-GluA1(S845)磷酸化和AMPA亞基的表達(dá)水平

大腦中AMPA受體四聚體類型主要有三種：即GluA1/2、GluA2/3和GluA1/3[34-36]。Ampuero等人研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)抗抑郁藥物氟西汀的抗抑郁效果是通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠前額葉皮層中GluA1/2型AMPA受體實(shí)現(xiàn)的[34]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，GFPβG與丙咪嗪處理60 min或連續(xù)5天后，均顯著增加了小鼠前額葉的突觸中GluA1 Ser845位點(diǎn)的磷酸化水平；而在連續(xù)處理5天后，GFPβG與丙咪嗪均顯著增加了小鼠前額葉的突觸中GluA1、GluA2和GluA3的表達(dá)水平[18]。這些結(jié)果表明，GFPβG與丙咪嗪的抗抑郁效果也是通過(guò)調(diào)節(jié)前額葉中GluA1/2和GluA2/3 AMPA受體實(shí)現(xiàn)的。

2.5 GFPβG處理后的動(dòng)物在停止給藥后表現(xiàn)出延長(zhǎng)的抗抑郁效果

先前研究表明氯胺酮等抗抑郁藥物在動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出持續(xù)延長(zhǎng)的抗抑郁效果，而且在總蛋白中上調(diào)了AMPA受體亞基GluA1分子水平[31,37]。我們研究中發(fā)現(xiàn)GFPβG在動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中具有較強(qiáng)的抗抑郁效果，同時(shí)在總蛋白中也上調(diào)了AMPA受體亞基GluA1分子水平。我們研究中給CD-1小鼠腹腔連續(xù)注射高劑量GFPβG（12.5 mg·kg-1）和丙咪嗪（15 mg·kg-1）5天，而后停止給藥長(zhǎng)達(dá)3天或5天后進(jìn)行抗抑郁行為學(xué)檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GFPβG在小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出具有延長(zhǎng)3天的抗抑郁效果，而停藥5天后的強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GFPβG延長(zhǎng)的抗抑郁效果消失了[18]。

2.6 AMPA受體功能的增強(qiáng)在GFPβG發(fā)揮抗抑郁作用中具有重要作用

之前研究表明，鋰鹽、蟲草素和右美沙芬等在小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出快速的抗抑郁效果是通過(guò)增強(qiáng)AMPA受體活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并且AMPA受體特異性抑制劑能夠阻斷其抗抑郁效果[38-40]。研究表明，在小鼠慢性溫和未知壓力抑郁樣模型懸尾實(shí)驗(yàn)中，AMPA受體抑制劑GYKI 52466有效抑制了氟西汀的抗抑郁效果[41]；此外，Gould等人使用鋰鹽處理小鼠后，顯著降低了小鼠在懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間，并且上調(diào)了AMPA受體亞基GluA1和GluA2的表達(dá)水平，且GYKI 52466幾乎完全阻斷了鋰鹽在動(dòng)物抑郁樣行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的抗抑郁效果[38]，表明該抗抑郁效果是通過(guò)調(diào)節(jié)AMPA受體介導(dǎo)的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。與上述研究相似，我們使用AMPA受體特異性抑制劑GYKI 52466可以有效地抑制由GFPβG引起的快速抗抑郁效果[18]，表明GFPβG的快速抗抑郁效果可能涉及AMPA受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。

2.7 GFPβG的快速和較強(qiáng)的抗抑郁效果不同與神經(jīng)興奮性藥物

雖然研究證實(shí)了氯胺酮具有快速且持續(xù)的抗抑郁效果[42]，但考慮到其潛在的擬精神病效果和強(qiáng)烈的藥物依賴性等副作用[30]，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）還未將其列為臨床治療抑郁癥的藥物。還有研究表明其他一些神經(jīng)興奮性藥物，如可卡因或安非他命也具有快速抗抑郁效果，但研究均顯示這兩種藥物存在巨大的興奮性神經(jīng)毒性，并容易造成受試者強(qiáng)烈的藥物成癮性[43,44]。此外，這類神經(jīng)興奮性藥物在停藥期間會(huì)導(dǎo)致個(gè)體出現(xiàn)抑郁癥狀[45,46]。我們先前研究觀察到GFPβG在小鼠體系中具有快速和能夠延長(zhǎng)3天左右的抗抑郁效果，與氯胺酮具有相似的效果，且曠野實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明GFPβG處理組小鼠在總框和中心區(qū)域的移動(dòng)距離較陰性對(duì)照生理鹽水組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，排除了其興奮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用；此外，GFPβG連續(xù)腹腔注射小鼠5天后并未影響體重變化，提示我們來(lái)自于藥食同源性的野生菌灰樹(shù)花中的GFPβG是一種相對(duì)比較安全的天然活性成分，具有較大的應(yīng)用潛力和價(jià)值[18]。

3 總結(jié)與展望

中醫(yī)藥作為我國(guó)獨(dú)特的藥物資源優(yōu)勢(shì)，在許多疾病治療中都具有獨(dú)特的作用。中國(guó)已把中醫(yī)藥發(fā)展提升到國(guó)家戰(zhàn)略高度，把“堅(jiān)持中西醫(yī)并重”確立為衛(wèi)生與健康工作方針的重要內(nèi)容，今后推動(dòng)其落到實(shí)處將會(huì)大大提升居民健康水平。中藥科學(xué)家屠呦呦研究員因在中藥黃花蒿中發(fā)現(xiàn)青蒿素，使瘧疾患者死亡率顯著降低，獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這是中醫(yī)藥現(xiàn)代化對(duì)全球衛(wèi)生與健康事業(yè)的突出貢獻(xiàn)。

隨著大量中醫(yī)藥對(duì)抑郁癥疾病的深入研究，中醫(yī)藥在抑郁癥的治療上得到越來(lái)越多的認(rèn)可和接受。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究工作者都十分關(guān)注從傳統(tǒng)藥物、天然植物及菌類中尋找新型的抗抑郁活性藥物，努力致力于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究發(fā)展。

GFPβG是藥食同源性的野生菌灰樹(shù)花中的一種主要有效活性成分，我們先前研究發(fā)現(xiàn)GFPβG處理后的動(dòng)物在行為實(shí)驗(yàn)中具有快速和延長(zhǎng)3天的抗抑郁效果，深入其生物學(xué)機(jī)制研究表明，GFPβG是通過(guò)激活其受體Dectin-1增強(qiáng)神經(jīng)突觸興奮性而產(chǎn)生的抗抑郁作用。這一發(fā)現(xiàn)將有利于開(kāi)發(fā)出起效快、有延長(zhǎng)抗抑郁藥物作用、副作用小、安全的新型抗抑郁藥物，也將有利于推動(dòng)我國(guó)傳統(tǒng)天然抗抑郁藥物現(xiàn)代產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展和進(jìn)程。今后對(duì)于GFPβG發(fā)揮抗抑郁效果的作用生物學(xué)機(jī)制還有很多值得研究的方面，如需繼續(xù)在抑郁樣動(dòng)物模型（如慢性溫和不可預(yù)知壓力模型、LPS誘導(dǎo)的炎癥抑郁樣模型和社會(huì)壓力挫敗模型等）中來(lái)深入研究：經(jīng)GFPβG治療后①神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用與抑郁癥治療之間的關(guān)系；②也將進(jìn)一步檢測(cè)Dectin-1下游信號(hào)分子的改變，從而來(lái)探討GFPβG新的抗抑郁作用機(jī)制；③此外，也有大量文獻(xiàn)表明抑郁癥的發(fā)病與中樞神經(jīng)中調(diào)控情緒的邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)，因此，除了大腦前額葉外，后續(xù)也將進(jìn)一步檢測(cè)邊緣系統(tǒng)各關(guān)鍵腦區(qū)（如下丘腦、紋狀體或海馬等）中Dectin-1及AMPA受體在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平的變化?？傊?，中醫(yī)藥及其活性有效成分越來(lái)越多的被發(fā)現(xiàn)具有抗抑郁的潛能，尤其是中國(guó)擁有得天獨(dú)厚的中藥動(dòng)植物和菌類資源，未來(lái)中醫(yī)藥在抑郁癥臨床和臨床前的研究中都將值得進(jìn)一步研究和挖掘。

1 Mathers C D,Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030.PLoS Med,2006,3(11):e442.

2 Holden C.Mental health.Global survey examines impact of depression.Science,2000,288(5463):39-40.

3 Cui J,Chisti Y.Polysaccharopeptides of Coriolus versicolor:physiological activity,uses,and production.Biotechnol Adv,2003,21(2):109-122.

4 Shen K P,Su C H,Lu T M,et al.Effects of Grifola frondosa non-polar bioactive components on high-fat diet fed and streptozotocin-induced hyperglycemic mice.Pharm Biol,2015,53(5):705-709.

5 Konno S.Synergistic potentiation of D-fraction with vitamin C as possible alternative approach for cancer therapy.Int J Gen Med,2009,2009(default):91-108.

6 Nanba H,Hamaguchi A,Kuroda H.The chemical structure of an antitumor polysaccharide in fruit bodies of Grifola frondosa(maitake).Chem Pharm Bull(Tokyo),1987,35:1162-1168.

7 Alonso E N,Ferronato M J,Gandini N A,et al.Antitumoral Effects of D-Fraction from Grifola Frondosa(Maitake)Mushroom in Breast Cancer.Nutr Cancer,2017,69(1):29-43.

8 Rajamahanty S,Louie B,O'Neill C,et al.Possible disease remission in patient with invasive bladder cancer with D-fraction regimen.Int J Gen Med,2009,2:15-17.

9 Soares R,Meireles M,Rocha A,et al.Maitake(D fraction)mushroom extract induces apoptosis in breast cancer cells by BAK-1 gene activation.J Med Food,2011,14(6):563-572.

10 Pyo P,Louie B,Rajamahanty S,et al.Possible immunotherapeutic potentiation with D-fraction in prostate cancer cells.J Hematol Oncol,2008,1(1):25.

11 Wasser S P.Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides.Appl Microbiol Biotechnol,2002,60(3):258-274.

12 LullC,WichersH J,SavelkoulH F.Antiinflammatoryand immunomodulating properties of fungal metabolites.Mediators Inflamm,2005,2005(2):63-80.

13 Brown G D,Gordon S.Immune recognition of fungal beta-glucans.Cell Microbiol,2005,7(4):471-479.

14 Brown G D,Herre J,Williams D L,et al.Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans.J Exp Med,2003,197(9):1119-1124.

15 Kong E,Sucic S,Monje F J,et al.STAT3 controls IL6-dependent regulation of serotonin transporter function and depression-like behavior.Sci Rep,2015,5:9009.

16 Liu Y N,Peng Y L,Liu L,et al.TNFalpha mediates stress-induced depression by upregulating indoleamine 2,3-dioxygenase in a mouse model of unpredictable chronic mild stress.Eur Cytokine Netw,2015,26(1):15-25.

17 Yirmiya R,Rimmerman N,Reshef R.Depression as a microglial disease.Trends Neurosc,2015,38(10):637-658.

18 Bao H,Ran P,Zhu M,et al.The Prefrontal Dectin-1/AMPA Receptor Signaling Pathway Mediates The Robust and Prolonged Antidepressant Effect of Proteo-beta-Glucan from Maitake.Sci Rep,2016,6:28395.

19 Taylor P R,Brown G D,Reid D M,et al.The beta-glucan receptor,dectin-1,is predominantly expressed on the surface of cells of the monocyte/macrophage and neutrophil lineages.J Immuno,2002,169(7):3876-3882.

20 Shah V B,Huang Y,Keshwara R,et al.Beta-glucan activates microglia without inducing cytokine production in Dectin-1-dependent manner.J Immunol,2008(5),180:2777-2785.

21 Nagyoszi P,Wilhelm I,Farkas A E,et al.Expression and regulation of toll-like receptors in cerebral endothelial cells.Neurochem Int,2010,57(5):556-564.

22 Dennehy K M,Ferwerda G,Faro-Trindade I,et al.Syk kinase is required for collaborative cytokine production induced through Dectin-1 and Toll-like receptors.Eur J Immunol,2008,38(2):500-506.

23 Fang J,Wang Y,Lv X,et al.Structure of a beta-glucan from Grifola frondosa and its antitumor effect by activating Dectin-1/Syk/NF-kappaB signaling.Glycoconj J,2012.29(5-6):365-377.

24 Roche K W,O'Brien R J,Mammen A L,et al.Characterization of multiple phosphorylation sites on the AMPA receptor GluR1 subunit.Neuron,1996,16(6):1179-1188.

25 Banke T G,Bowie D,Lee H,et al.Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase.J Neurosci,2000,20(1):89-102.

26 Lee H K,Barbarosie M,Kameyama K,et al.Regulation of distinct AMPA receptor phosphorylation sites during bidirectional synaptic plasticity.Nature,2000,405(6789):955-959.

27 Esteban J A,Shi S H,Wilson C,et al.PKA phosphorylation of AMPA receptor subunits controls synaptic trafficking underlying plasticity.Nat Neurosci,2003,6(2):136-143.

28 Beneyto M,Kristiansen L V,Oni-Orisan A,et al.Abnormal glutamate receptor expression in the medial temporal lobe in schizophrenia and mood disorders.Neuropsychopharmacology,2007,32(9):1888-1902.

29 Duric V,Banasr M,Stockmeier C A,et al.Altered expression of synapse and glutamate related genes in post-mortem hippocampus of depressed subjects.Int J Neuropsychopharmac,2013,16(1):69-82.

30 Caddy C,Giaroli G,White T P,et al.Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant:pharmacodynamic actions,and a systematic review and meta-analysis of efficacy.Ther Adv Psychopharmaco,2014,4(2):75-99.

31 Maeng S,Zarate C A,Du J,et al.Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine:role of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors.Biol Psychiatry,2008,63(4):349-352.

32 Aan Het Rot M,Zarate C A,Charney D S,et al.Ketamine for depression:where do we go from here?Biol Psychiatry,2012,72(7):537-547.

33 Pittenger C,Duman R S.Stress,depression,and neuroplasticity:a convergence of mechanisms.Neuropsychopharmacology,2008,33(1):88-109.

34 Ampuero E,Rubio F J,Falcon R,et al.Chronic fluoxetine treatment induces structural plasticity and selective changes in glutamate receptor subunits in the rat cerebral cortex.Neuroscienc,2010,169(1):98-108.

35 Blanco E,Bilbao A,Luque-Rojas M J,et al.Attenuation of cocaineinduced conditioned locomotion is associated with altered expression of hippocampal glutamate receptors in mice lacking LPA1 receptors.Psychopharmacology(Ber),2012,220(1):27-42.

36 Blanco E,Pavon F J,Palomino A,et al.Cocaine-induced behavioral sensitization is associated with changes in the expression of endocannabinoid and glutamatergic signaling systems in the mouse prefrontal cortex.Int J Neuropsychopharmacol,2015,18(1):xi.

37 Burgdorf J,Zhang X L,Nicholson K L,et al.a NMDA receptor glycinesite functional partial agonist,induces antidepressant-like effects without ketamine-like side effects.Neuropsychopharmacology,2013,38(5):729-742.

38 Gould T D,O'Donnell K C,Dow E R,et al.Involvement of AMPA receptors in the antidepressant-like effects of lithium in the mouse tail suspension test and forced swim test.Neuropharmacology,2008,54(3):577-587.

39 Nguyen L,Matsumoto R R.Involvement of AMPA receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan in mice.Behav Brain Res,2015,295:26-34.

40 Li B,Hou Y,Zhu M,et al.3'-Deoxyadenosine(Cordycepin)Produces a Rapid and Robust Antidepressant Effect via Enhancing Prefrontal AMPA Receptor Signaling Pathway.Int J Neuropsychopharmacol,2016,19(4):pyv112.

41 Farley S,Apazoglou K,Witkin J M,et al.Antidepressant-like effects of an AMPA receptor potentiator under a chronic mild stress paradigm.Int J Neuropsychopharmacol,2010,13(9):1207-1218.

42 Murrough J W.Ketamine as a novel antidepressant:from synapse to behavior.Clin Pharmacol Ther,2012,91(2):303-309.

43 McCance-Katz E F,Kosten T R,Jatlow P.Concurrent use of cocaine and alcohol is more potent and potentially more toxic than use of either alone--a multiple-dose study.Biol Psychiatry,1998,44(4):250-259.

44 Pierce R C,Kalivas P W.A circuitry model of the expression of behavioral sensitization to amphetamine-like psychostimulants.Brain Res Brain Res Rev,1997,25(2):192-216.

45 Che Y,Cui Y H,Tan H,et al.Abstinence from repeated amphetamine treatment induces depressive-like behaviors and oxidative damage in rat brain.Psychopharmacology(Berl),2013,227(4):605-614.

46 Krzascik P,ZajdaM E,MajewskaM D.Theneurosteroid dehydroepiandrosterone sulfate,but not androsterone,enhances the antidepressant effect of cocaine examined in the forced swim test--Possible role of serotonergic neurotransmission.Horm Behav,2015,70:64-72.