馮言言,陳 玲,鄭 莉,林 紅,尹伶靈,孔 梅,吳連勇

(1.齊魯動物保健品有限公司,山東 濟(jì)南 250100;2.山東省獸藥質(zhì)量檢驗(yàn)所 山東省畜產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)測與風(fēng)險評估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250022)

頭孢洛寧(Cefalonium)為半合成的頭孢菌素類抗生素,化學(xué)名為(6 R,7 R)-3-[(4-氨基甲酰吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩-2-基乙酰)氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽二水合物,分子式為C20H18N4O5S2,分子量為458,極微溶于水和甲醇,易溶于二甲基亞砜,不溶于二氯甲烷、96%乙醇和乙醚,可溶解于稀酸和堿溶液[1]。英特威制藥有限公司將頭孢洛寧開發(fā)為乳房注入劑,商品名為Cepravin?,目前在歐盟及英聯(lián)邦國家范圍內(nèi)使用,可用于治療奶牛干乳期乳房炎以及預(yù)防乳房內(nèi)新增感染,頭孢洛寧在奶牛乳區(qū)能夠廣泛分布,并且吸收緩慢,能夠在乳區(qū)維持長達(dá)10周的有效作用水平,用藥后奶牛在干乳期以及產(chǎn)后初期感染乳房鏈球菌的概率均很小,同時牛奶中體細(xì)胞數(shù)較低,能夠提高奶制品質(zhì)量[2]。目前國內(nèi)無頭孢洛寧的原料及乳房注入劑產(chǎn)品,系統(tǒng)闡述了頭孢洛寧乳房注入劑的抗菌活性、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等方面內(nèi)容,為該藥物的開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗菌活性

頭孢洛寧抗菌譜廣,對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性,并且對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌有很好的作用,頭孢洛寧敏感菌包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、化膿隱秘桿菌、枸櫞酸桿菌、潰瘍棒狀桿菌、克雷伯菌、變形桿菌等。頭孢洛寧在獸醫(yī)臨床上主要用來治療奶牛干乳期隱性乳房炎以及預(yù)防乳房內(nèi)新增感染[2～4]。

2 作用機(jī)制

頭孢洛寧的作用機(jī)制同其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,能與細(xì)菌胞質(zhì)膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合,使PBPs活性喪失,造成敏感菌內(nèi)黏肽的交叉聯(lián)結(jié)受到阻礙,細(xì)胞壁缺損,菌體內(nèi)的高滲透壓使胞外的水分不斷滲入菌體內(nèi),引起菌體膨脹變形,加上激活自溶酶,使細(xì)菌裂解而死亡,達(dá)到繁殖期高效殺菌的作用[5]。

3 藥代動力學(xué)

對干乳期奶牛以250 mg/乳區(qū)的劑量乳房注入頭孢洛寧乳房注入劑后,頭孢洛寧在乳區(qū)能夠廣泛分布但是吸收緩慢,給藥后36小時能夠達(dá)到血漿峰濃度0.268 μg/mL。頭孢洛寧的藥效維持時間長,乳房分泌物中頭孢洛寧的有效濃度能夠持續(xù)高達(dá)10周。頭孢洛寧主要通過尿液排泄,給藥后前3 d約有7%～13%的物質(zhì)通過尿液排泄,同時期每天約低于1%的物質(zhì)通過糞便排泄[2]。

英特威公司研究了頭孢洛寧在靶動物牛體內(nèi)的藥動學(xué)[2-3]。研究人員對試驗(yàn)?zāi)膛Ｈ榉孔⑷隒epravin乳房注入劑后,檢測奶牛的血清、尿液、糞便、組織和牛奶中檢測到的放射性物質(zhì)。結(jié)果表明,頭孢洛寧在乳房能夠廣泛分布,吸收緩慢,主要通過尿液排泄。給藥后前3 d,約有7%～13%的物質(zhì)通過尿液排泄,同期每天約低于1%的物質(zhì)通過糞便排出。頭孢洛寧在給藥后近10 d內(nèi)血漿中的平均藥物濃度是恒定的,這與頭孢洛寧從乳房緩慢消除但吸收時間長是一致的。

EMA(European Medicines Agency,歐洲藥品委員會)報(bào)道[4]了對干乳期奶牛每乳室注入250 mg未標(biāo)記的頭孢洛寧乳房注入劑后血清中頭孢洛寧的濃度,結(jié)果顯示在給藥后8、12 h和24～72 h血清中的濃度分別為 0.21～0.42 μg/mL、0.15～0.27 μg/mL和<1 μg/mL;以相同劑量乳房注入放射性標(biāo)記的頭孢洛寧后,在給藥后36 h平均血漿峰濃度為0.268 μg/mL。

研究人員對8頭距離預(yù)產(chǎn)期51±3 d的干乳期奶牛以250 mg/乳區(qū)的劑量乳房注入放射性標(biāo)記的頭孢洛寧,結(jié)果顯示,在給藥后48 h能夠達(dá)到血漿峰濃度Cmax,為0.015±0.038 μg/g,隨后在96 h緩慢降為 0.085 μg/g[4]。

有研究顯示,以250 mg/乳區(qū)乳房注入市售的頭孢洛寧乳房注入劑后,在尿液中能夠檢測到較高濃度的頭孢洛寧,給藥后第1天高達(dá)23 μg/mL,隨后在第8天和第15天降至低于0.08 μg/mL;另一項(xiàng)研究顯示,在給藥后12 h通過尿液排泄的頭孢洛寧量為4.55～24.1 μg/mL,隨后緩慢降至第19天的0.26 μg/mL以及之后的低于0.08 μg/mL。 在一項(xiàng)放射性標(biāo)記試驗(yàn)中,干乳期奶牛以250 mg/乳區(qū)乳房注入頭孢洛寧后,頭孢洛寧通過尿液和糞便排出體外。在給藥后的前3 d,分別有約29%和2%的總放射性劑量通過尿液和糞便排泄。在第7、14天和21天尿液和糞便中的放射性活性物質(zhì)分別為總劑量的0.7%、0.4%、0.4% 和 0.3%、0.08%、0.03%,第1～3、7、14天和21天尿液、糞便以及籠子清洗中的放射性藥物總量為所給劑量的49.43%[4]。

4 臨床應(yīng)用及安全性

國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道,在奶牛干乳期乳房注入頭孢洛寧乳房注入劑(干乳期),能夠有效治療乳房內(nèi)常見病原菌并預(yù)防乳房內(nèi)新增感染,對乳房局部無刺激性,安全性高。

李維靜[6]進(jìn)行了頭孢洛寧乳房注入劑(干乳期)防治奶牛干乳期乳房炎的藥效學(xué)研究。試驗(yàn)隨機(jī)選擇60頭進(jìn)入干乳期的奶牛,在最后一次給藥后每頭奶牛的每個乳區(qū)分別注入一支頭孢洛寧乳房注入劑。對入選的每頭奶牛分別在干奶前以及產(chǎn)后1、3、5日,采集每個乳區(qū)的乳樣進(jìn)行體細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)菌學(xué)檢查。給藥后至產(chǎn)后14日對受試動物進(jìn)行臨床型乳房炎檢查。結(jié)果顯示,頭孢洛寧乳房注入劑對干乳期奶牛乳房炎具有良好的防治效果,能夠有效治療干乳期隱性乳房炎和預(yù)防新的乳房炎感染。

Bradley等[7]研究了干乳期單獨(dú)或聯(lián)合使用頭孢洛寧乳房注入劑和乳頭封閉劑的療效。體細(xì)胞數(shù)高的感染奶牛乳區(qū)單獨(dú)使用頭孢洛寧乳房注入劑或結(jié)合使用乳頭封閉劑,體細(xì)胞低的感染奶牛乳區(qū)單獨(dú)使用乳頭封閉劑或結(jié)合使用頭孢洛寧乳房注入劑,在干乳時采集所有乳區(qū)的牛奶樣品進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查,并在產(chǎn)犢后10 d內(nèi)再次采集牛奶樣品進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢查。在泌乳期的前100 d進(jìn)行臨床乳房炎監(jiān)測。研究結(jié)果顯示,頭孢洛寧對主要病原菌引起的乳房內(nèi)感染的治愈率高于90%。頭孢洛寧乳房注入劑與乳頭封閉劑聯(lián)合使用能夠降低泌乳期前100 d臨床乳房炎的患病概率。

Shephard等[8]比較了干乳期使用頭孢洛寧和氯唑西林治療奶牛乳房炎的效果。試驗(yàn)?zāi)膛ｋS機(jī)分到頭孢洛寧乳房注入劑治療組和氯唑西林乳房注入劑治療組。產(chǎn)犢后在前兩個牧場進(jìn)行細(xì)菌學(xué)治愈率計(jì)算以及體細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù),在另外4個牧場,產(chǎn)犢后7 d從所有患臨床型乳房炎的奶牛采集牛奶進(jìn)行培養(yǎng)。治療效果以產(chǎn)犢后臨床型乳房炎的發(fā)生率表示。結(jié)果顯示,頭孢洛寧乳房注入劑和氯唑西林乳房注入劑兩種藥物在治療乳區(qū)因金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌和乳房鏈球菌引起的新增感染、慢性感染上無差異。當(dāng)出現(xiàn)牛棒狀桿菌和表皮葡萄球菌混合感染時,頭孢洛寧乳房注入劑治療組的感染乳區(qū)治愈率明顯高于氯唑西林乳房注入劑治療組,分別為80.3%和70.7%。研究表明,頭孢洛寧乳房注入劑是干乳期治療奶牛乳房炎的有效藥物。

Petzer等[9]研究了包括頭孢洛寧在內(nèi)的6種乳房注入劑產(chǎn)品治療奶牛乳房內(nèi)細(xì)菌感染的療效。研究顯示,頭孢洛寧對奶牛乳房炎的治愈率最高,達(dá)93.9%,同時頭孢洛寧能夠明顯降低乳區(qū)的新增感染,新增感染率僅為13.4%,這表明頭孢洛寧能夠有效治療奶牛干乳期乳房內(nèi)感染并預(yù)防新增感染。

McDougall[10]研究了在干乳期使用一種新型的頭孢洛寧制劑,與頭孢洛寧乳房注入劑相比,治療乳房內(nèi)已有感染以及預(yù)防乳房內(nèi)新增感染的療效。研究選用體細(xì)胞數(shù)≤150 000 Cells/mL、無臨床型乳房炎病史的奶牛,隨機(jī)分到頭孢洛寧新制劑(n=299)、參比制劑組(頭孢洛寧乳房注入劑組,n=301)和陰性對照組(n=293);另選擇體細(xì)胞數(shù)>150 000 Cells/mL、有或無臨床乳房炎病史的動物隨機(jī)分為三組,其中頭孢洛寧新制劑組和頭孢洛寧乳房注入劑組的試驗(yàn)動物數(shù)量分別為389頭和399頭。在干乳時、產(chǎn)犢后0～6 d、產(chǎn)犢后3～12 d分別采集乳區(qū)牛奶樣品進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測和體細(xì)胞計(jì)數(shù)。研究結(jié)果顯示,頭孢洛寧新制劑和頭孢洛寧乳房注入劑均能有效治療干乳期乳房感染和預(yù)防奶牛乳房內(nèi)新增感染。

Parkinson等[11]比較了3種在奶牛干乳期使用的乳房注入劑對新西蘭奶牛乳房炎的治療效果。研究將493頭結(jié)束泌乳期的奶牛隨機(jī)分到3個試驗(yàn)組,分別為氯唑西林與氨芐西林乳房注入劑治療組、頭孢洛寧乳房注入劑治療組、氯唑西林乳房注入劑治療組,給藥后在干乳期以及隨后的泌乳期前10天每天兩次觀察奶牛乳房狀況。在干乳時以及產(chǎn)后第7天和第28～35天采集乳區(qū)牛奶樣品,進(jìn)行牛奶體細(xì)胞計(jì)數(shù)。產(chǎn)犢后前10天采集患乳房炎奶牛的牛奶樣品進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測。研究結(jié)果顯示,在整個干乳期所有奶牛均未發(fā)生乳房炎,產(chǎn)犢后前10天僅有16頭奶牛發(fā)生臨床乳房炎。研究表明,頭孢洛寧乳房注入劑能夠有效治療干乳期奶牛乳房炎以及預(yù)防乳房內(nèi)新增感染。

Bates等[12]評價了乳頭封閉劑和頭孢洛寧乳房注入劑(干乳期)治療產(chǎn)犢后60～80 d體細(xì)胞數(shù)>150 000 Cells/mL奶牛的療效,并且研究在產(chǎn)犢后的前100天奶牛臨床乳房炎的發(fā)生率。在泌乳期結(jié)束后單獨(dú)給予頭孢洛寧乳房注入劑(n=289)或頭孢洛寧乳房注入劑與乳頭封閉劑連用(n=304)。在干乳期以及產(chǎn)犢后每天觀察兩次,泌乳前和產(chǎn)犢后記錄牛奶體細(xì)胞數(shù)。研究結(jié)果顯示,聯(lián)合使用比單獨(dú)使用頭孢洛寧乳房注入劑療效好,在產(chǎn)犢后前100天能夠有效減少臨床乳房炎的發(fā)生。

Bryan等[13]進(jìn)行了兩種不同的頭孢洛寧乳房注入劑(干乳期)產(chǎn)品對奶牛乳房炎的治愈率和預(yù)防乳房內(nèi)感染的等效性比較。試驗(yàn)選用來自4個商品奶牛場的1 570頭奶牛,根據(jù)選自的牧場、胎次、患乳房炎病史和近期的體細(xì)胞數(shù)將試驗(yàn)?zāi)膛ｋS機(jī)分到兩種頭孢洛寧乳房注入劑試驗(yàn)組。采集干乳時體細(xì)胞數(shù)≥500 000 Cells/mL、產(chǎn)犢后分離到陽性敏感菌以及產(chǎn)后2～5天的所有奶牛乳區(qū)樣品。記錄所有患乳房炎樣品并進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng),分析乳區(qū)細(xì)菌治愈率、乳房內(nèi)新增感染和臨床乳房炎的發(fā)生。研究結(jié)果顯示,兩種頭孢洛寧乳房注入劑(干乳期)對病原菌的治愈率分別為78.0%和75.7%,乳房內(nèi)新增感染率分別為16.1%和16.0%,臨床乳房炎的發(fā)生率分別為1.0%和1.1%。研究表明,干乳時使用這兩種頭孢洛寧乳房注入劑能夠有效治療乳房炎、預(yù)防產(chǎn)后乳房新增感染以及早期臨床乳房炎。

Ospina等[14]比較了奶牛干乳期乳房注入頭孢洛寧乳房注入劑和頭孢唑林乳房注入劑對乳房炎的治愈率、干乳期乳房內(nèi)新增感染以及產(chǎn)犢后至產(chǎn)奶第60天之間臨床型乳房炎的發(fā)生率。在干乳時、產(chǎn)奶第2～9天和產(chǎn)奶第10～17天采集奶牛乳區(qū)牛奶樣品,在產(chǎn)奶60天采集患臨床乳房炎奶牛的乳區(qū)牛奶樣品。以干乳期細(xì)菌治愈率為主要評價指標(biāo)。研究結(jié)果顯示,兩種藥物均能有效治療干乳期乳房炎,預(yù)防乳房內(nèi)細(xì)菌的新增感染。

頭孢洛寧的急性毒性較低,無局部刺激性,無致癌、致畸、致突變作用。臨床應(yīng)用中,頭孢洛寧對奶牛乳房局部無刺激性,安全性高[4]。

5 殘留研究

EMA報(bào)道[4],綜合考慮頭孢洛寧微生物學(xué)每日攝入量(ADI)為15.3 μg/kg體重,殘留標(biāo)示物為頭孢洛寧原形化合物,根據(jù)牛奶中的殘留物對奶制品發(fā)酵劑的抑制作用所建立的最大無作用劑量(NOEL)為0.020 μg/mL,并且已有經(jīng)過驗(yàn)證的可定量檢測牛奶中頭孢洛寧殘留量的檢測方法,歐盟獸藥委員會制定了頭孢洛寧的最高殘留限量(MRLs),見表1。

表1 頭孢洛寧在牛奶中的最高殘留限量

EMA報(bào)道了對在給藥后第11～42天內(nèi)產(chǎn)犢的干乳期奶牛,每乳室乳房注入250 mg放射性標(biāo)記的頭孢洛寧后,頭孢洛寧在奶牛各組織中的殘留分布情況[4]。在奶牛產(chǎn)犢后7天屠宰試驗(yàn)動物,結(jié)果顯示,在最短休藥期18 d時腎臟、肝臟、肌肉和脂肪中的總殘留濃度分別為 265 μg/kg、43 μg/kg、 <13 μg/kg和<23 μg/kg,在最長休藥期49 d時腎臟、肝臟、肌肉和脂肪中的總殘留濃度分別為146 μg/kg、28 μg/kg、 <13 μg/kg 和 <23 μg/kg,乳房組織中的總殘留濃度范圍為<14～644 μg/kg。在給藥后第18、36天和49天屠宰的3頭動物的腎臟中原形藥物的濃度較低,濃度范圍為5%～8%,在給藥后29 d屠宰的1頭動物的腎臟中原形藥物頭孢洛寧濃度較高,為27%。腎臟中大部分殘留物為未鑒定的代謝物。未檢測其他組織中殘留物的組成。

研究人員開展了另一項(xiàng)干乳期奶牛的研究,試驗(yàn)動物每乳區(qū)注入250 mg未標(biāo)記的頭孢洛寧,在給藥后3周腎臟、肝臟、心臟、腿肌和脂肪中頭孢洛寧的殘留量均低于80 μg/kg,乳房組織的殘留量范圍為 <80 μg/kg～4 490 μg/kg[4]。

研究人員對8頭干乳期奶牛以250 mg/乳區(qū)的劑量乳房注入放射性頭孢洛寧,在給藥時,試驗(yàn)動物距預(yù)產(chǎn)期約51±3 d。給藥后36 h和96 h分別屠宰4頭動物。在給藥后36 h,腎臟、肝臟、脂肪、肌肉中平均總頭孢洛寧相關(guān)殘留物濃度分別為673 μg/kg、60 μg/kg、15 μg/kg 和 9 μg/kg。 給藥后 96 h,組織中總殘留量較低,但是肝臟中的濃度未降低。本研究指出,腎臟是主要的靶組織[4]。

EMA報(bào)道了牛奶中的殘留消除研究[4]。研究選用7頭將在給藥后11～17 d(n=3)或29～37 d(n=3)產(chǎn)犢的奶牛,每乳室乳房注入250 mg放射性標(biāo)記的頭孢洛寧。產(chǎn)犢后首次擠奶,牛奶中總放射性殘留物濃度范圍為666～6 544 μg/kg,頭孢洛寧濃度范圍為<10～448 μg/kg,總的抗生素活性范圍為<15～269 μg/kg。在產(chǎn)后最初幾日,頭孢洛寧原形藥物的比例較低,并且呈現(xiàn)變化趨勢。

研究人員對將在41～71 d后產(chǎn)犢的干乳期奶牛以250 mg/乳區(qū)的劑量乳房注入放射性標(biāo)記的頭孢洛寧[4],本次研究中干乳期時間較長,更能夠反映頭孢洛寧的實(shí)際使用情況。在第14次擠奶后屠宰所有奶牛。研究顯示,在給藥后前7 d約排泄出40%給藥劑量的藥物,其中尿液中約為33%～36%,糞便中約為3%～5%。低于3%總劑量的藥物通過牛奶排泄。研究顯示,頭孢洛寧原形是牛奶中存在的惟一主要?dú)埩粑铩２捎肏PLC-MS/MS方法,第3、5、7次和9次擠奶后,牛奶中殘留標(biāo)示物(頭孢洛寧原藥)占總放射性殘留的比例分別為0.88、1.39、1.15 和1.18,采用 radio-HPLC,對應(yīng)的比例分別為0.61、0.64、0.61 和0.58。

研究人員進(jìn)而研究了牛奶中具有微生物學(xué)活性的殘留物的濃度[9]。試驗(yàn)選用20頭干乳期長為29～97 d的奶牛,以250 mg/乳區(qū)乳房注入未進(jìn)行放射性標(biāo)記的頭孢洛寧。研究結(jié)果顯示,在最短的干奶期時間(即29 d),牛奶中頭孢洛寧的濃度從第5次擠奶時的180 μg/kg降至第22次擠奶時的低于10 μg/kg。對于干乳期長為97 d的奶牛,有1頭奶牛在第2次擠奶時可檢測到的頭孢洛寧的濃度為10 μg/kg,另有1頭動物未檢測到殘留藥物,可以看出,頭孢洛寧的濃度和可檢測到的頭孢洛寧殘留量均隨著干乳期的延長而降低。

英特威原研產(chǎn)品說明書中規(guī)定[4],奶牛干乳期乳房注入頭孢洛寧后,在產(chǎn)犢后96 h所產(chǎn)的奶方可供人類食用。若奶牛在給藥后的54 d之前產(chǎn)犢,那么棄奶期為治療后的54 d加上96 h,需確保至少有7次奶被棄去。試驗(yàn)?zāi)膛Ｐ柙谧詈笠淮谓o藥后21 d進(jìn)行屠宰,即牛組織休藥期為21 d。

李維靜[6]研究了在干乳期乳房注入頭孢洛寧的棄奶期研究。試驗(yàn)選用40頭進(jìn)入干乳期的奶牛,干奶前擠干每個乳區(qū)內(nèi)乳汁后,每個乳區(qū)分別注入1支250 mg的頭孢洛寧乳房注入劑。給藥后奶牛不再擠奶直至產(chǎn)后下一泌乳期開始,產(chǎn)犢后連續(xù)采集每頭泌乳牛前10次所擠的奶樣,將每頭奶牛每次采集的4個乳區(qū)混合奶樣中取100 mL供殘留檢測,采用已建立的HPLC/MS檢測方法測定。結(jié)果表明,使用頭孢洛寧干乳期乳房注入劑的奶牛產(chǎn)犢后前10次擠奶樣品中頭孢洛寧的殘留量均低于檢測限,若干乳期時間長于40 d或以上時,棄奶期定為0日。

張奧博[15]研究了對干乳期奶牛乳房注入頭孢洛寧乳房注入劑后的棄奶期研究。對2頭即將進(jìn)行干乳期的奶牛,干乳前擠干每個乳區(qū)內(nèi)的乳汁,每個乳區(qū)注入一支頭孢洛寧乳房注入劑,產(chǎn)后采集前10次所擠的奶樣,每次采集4個乳區(qū)的混合奶樣進(jìn)行頭孢洛寧殘留檢測。研究結(jié)果顯示,干乳期注入頭孢洛寧乳房注入劑的2頭奶牛干乳期持續(xù)時間分別為49 d和93 d,前10次采集的牛奶樣品中頭孢洛寧殘留標(biāo)示物的殘留量均低于方法的檢測限(0.5 μg/kg),并最終將干乳期乳房注入劑頭孢洛寧給藥后的棄奶期定為0日。

6 結(jié)語

綜上所述,在奶牛干乳期乳房注入頭孢洛寧乳房注入劑后,藥物能夠在乳區(qū)廣泛分布,并且吸收緩慢,在乳區(qū)能夠維持長達(dá)10周的有效作用水平,奶牛在干乳期以及產(chǎn)后初期感染乳房鏈球菌的概率很小,同時牛奶中體細(xì)胞數(shù)較低,能夠提高奶制品質(zhì)量。頭孢洛寧毒性較低,干乳期僅需乳房注入1次,對乳房組織損傷少,乳房組織耐受性好,干乳期乳房給藥殘留少,能夠保證食用奶的安全。因此,頭孢洛寧乳房注入劑用于治療奶牛干乳期乳房炎并且預(yù)防奶牛乳房內(nèi)新增感染,具有廣闊的市場應(yīng)用前景。

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