李俊賢

【摘 要】當(dāng)今世界最主要的進(jìn)展性發(fā)展傳染性疾病之一為慢性乙肝。該病病情進(jìn)展緩慢，患者感染病毒后病情多為慢性發(fā)展?fàn)顟B(tài)，而隨著年月的累積，病情逐步演變，可導(dǎo)致患者肝功能衰竭和硬化，同時與原發(fā)性肝癌有密切的關(guān)系，對患者及公眾的健康構(gòu)成較多的威脅。由于抗病毒藥物發(fā)展創(chuàng)新，近年來對該疾病的治療與控制情況取得較好的成效。本文對慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展以及新策略進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；治療；進(jìn)展；新策略

【中圖分類號】R512.62 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）01-03--01

前言：乙型肝炎病毒（HBV）屬于進(jìn)展性傳染疾病，病情可逐步演變發(fā)展為肝功能衰竭和肝硬化，嚴(yán)重危害患者以及公眾的身心健康。據(jù)臨床醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，我國感染乙型肝炎病毒（HBV）患者高達(dá)9300萬人，乃是當(dāng)今世界上HBV病毒感染最高的國家之一[1]?！霸缭\斷、早治療”是所有疾病防治最關(guān)鍵的一步，對乙型肝炎及其相關(guān)肝臟疾病進(jìn)行預(yù)防和控制，可有效防止肝硬化及肝功能衰竭的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率。筆者通過重點(diǎn)解讀了最新抗病毒治療指征，并熟練掌握乙肝DNA的量大于參考值以上是抗毒毒治療的指征后，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床實(shí)踐，現(xiàn)將慢性乙型肝炎的治療進(jìn)展與策略進(jìn)行如下綜述。

1 HBV疾病現(xiàn)狀

HBV的感染屬世界性流行疾病，依據(jù)地理環(huán)境的差異其發(fā)病趨勢亦各不相同。我國曾是HBV高度感染的國家，90年代初期，HBV表面抗原（HBeAg）在人群中高達(dá)9.7%，每年因肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌死亡人數(shù)約30萬人[2]。隨著近年來國家將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃，并予以新生兒進(jìn)行免費(fèi)接種預(yù)防；21世紀(jì)初期，據(jù)全國流行病學(xué)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，我國HBV表面抗原占比逐步下降，全國HBV慢性感染者由90年代初期的1.2億人降至9300萬人，比例降至7%[3]。另外，前兩年國家疾病預(yù)防控制中心公布新的HBV表面抗原檢測率發(fā)現(xiàn)，14歲以內(nèi)人群攜帶HBV的表面抗原低于1%，而15-30歲之間的人群HBV的表面抗原攜帶率為4.4%；數(shù)據(jù)表明，我國的HBV病情得以有效控制的同時將出現(xiàn)HBV病癥老年化現(xiàn)象[4]。

2 慢性乙型肝炎病情控制治療方向

對于HBeAg陽性的病人，治療旨在促進(jìn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡量減少肝損傷。處于肝臟相關(guān)疾病高危風(fēng)險的患者，即HBeAg陰性慢性乙型肝炎或晚期肝臟疾病的患者，治療旨在進(jìn)一步緩解或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有疾病[5]。恩替卡韋是目前國際推薦治療慢性乙肝的一線口服藥物，而近年來有大量文獻(xiàn)報(bào)道安絡(luò)化纖丸對慢性乙型肝炎肝纖維化具有良好的抑制作用[6]。

2.1 苷（酸）類藥物對的控制作用

拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋同屬核苷（酸）類藥物，該類藥物對病毒的復(fù)制作用可較好的抑制與逆轉(zhuǎn)，同時患者使用后見效快、控制作用好、副反應(yīng)少、安全性高、用藥物無突出禁忌性，可較快的改善病情，為目前治療慢性乙型肝炎的典型藥物[7]。上述幾種核苷（酸）類藥物其的抗病毒作用機(jī)制、不良反應(yīng)、療效以及價格均各有差異，用藥時需依據(jù)患者病情需要進(jìn)行定奪。對于治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化方案需考慮以下幾個因素：患者病情的發(fā)展程度及其病癥特征、患者的年齡以及自身免疫功能、患者對藥物的過敏反應(yīng)及用藥的安全性、患者的經(jīng)濟(jì)承受能力以及生育要求、患者機(jī)體是否合并其它嚴(yán)重疾病[8]。因此，針對慢性乙型肝炎的抗病毒工作，醫(yī)學(xué)工作者需要不斷對藥物進(jìn)行探索和完善。拉米夫定（LAM）可較好的控制病菌發(fā)展，但患者用藥后DNA水平明顯降低，隨著HBeAg陽性轉(zhuǎn)陰，該藥出現(xiàn)耐藥性；阿德福韋酯較低，對于HBVDNA小于106IU/mL的患者可先行考慮使用該藥，但其對腎臟有一定的毒性，不利于腎功能障礙者使用[9]。恩替卡韋和替諾福韋為當(dāng)前活性最強(qiáng)的兩組抗病毒藥物，對需要長期用藥的慢性乙型肝炎患者不具較重的副反應(yīng)作用，長期服用不影響其藥性，為國際治療慢性乙型肝炎推薦的一線用藥[10]。

2.2 采用無創(chuàng)手段控制肝纖維化和肝硬化

慢性肝炎臨床常見的疾病演變過程為肝纖維化和肝硬化，慢性肝炎病毒活性較強(qiáng)，病毒的復(fù)制作用由肝臟的炎性病變，最終導(dǎo)致肝臟組織受損，進(jìn)而發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[11]。因此，在對患者進(jìn)行抗病毒治療的同時需阻止肝纖維化發(fā)生。阻止肝臟纖維化的用藥原則為以下幾個方面：（1）激活細(xì)胞，阻斷病毒基因的復(fù)制，對病毒的分化和繁殖有良好的抑制作用，強(qiáng)力切斷乙肝病毒的DNA復(fù)制鏈，提高機(jī)體免疫力、釋放免疫誘導(dǎo)因子、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，對微小血管具有疏通與微循環(huán)改善的作用[12]。（2）對血蛋白的變異進(jìn)行有效阻斷，較好的修復(fù)肝臟功能從而清除血中毒素，降低“負(fù)設(shè)節(jié)因子”活性。（3）所采用的藥物起到抗炎、軟肝、養(yǎng)肝、護(hù)肝、祛毒、逐水、抗纖維老化、防癌、防復(fù)發(fā)九位一體的作用[13]。（4）對肝臟建立正確的平衡應(yīng)答反應(yīng)，達(dá)到自然排毒、自然免疫的效果。由此可知控制治療肝纖維化和肝硬化不可僅僅進(jìn)行病因治療，還需控制肝星狀細(xì)胞的活性，避免Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的合成。僅用抗病毒藥物進(jìn)行治療治療不能完全代替抗肝纖維化治療，還需結(jié)合軟化阻止肝臟纖維化進(jìn)行同步醫(yī)治[14]。筆者通過臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)采用恩替卡韋聯(lián)合聯(lián)合安絡(luò)化纖丸對慢性HBV患者進(jìn)行治療，其治療效果明顯，有效率高達(dá)96%。

3 慢性乙型肝炎病癥控制及治療的新策略

（1）長期策略：單純采用恩替卡韋或替諾福韋對HBV的DNA為A型的患者進(jìn)行治療，連續(xù)用藥8年，患者的表面抗原（HBsAg）清除率約為13.5%，因此，上述兩種藥物作為新指南的一線推薦藥物[15]。

（2）聯(lián)合用藥：筆者采用恩替卡韋聯(lián)合聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的方法以及單純采用恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行分組治療比較，并嚴(yán)格按照新指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，對以上兩種治療方案的使用進(jìn)行臨床療效評價、長期評估[16]。同時把指南推薦的第12周和24周作為抗病毒藥物治療效果評估的時間段，經(jīng)過對66例乙肝病人的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)患者進(jìn)治療后，采用聯(lián)合藥物進(jìn)行慢性HBV病癥治療的患者其DNA水平降至檢測標(biāo)準(zhǔn)以下比例達(dá)到96%以上，明顯高于單藥治療（73%）[17]。同時經(jīng)全球多個治療中心的研究報(bào)告中有顯示，采用抗病毒藥物恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合阻止纖維化藥物進(jìn)行治療，依據(jù)新指南的要求進(jìn)行跟進(jìn)隨訪，患者HBV的HBeAg清除率明顯增加[18]。

（3）機(jī)體的免疫力調(diào)節(jié)：慢性乙型肝炎對肝臟的損傷過程中，肝細(xì)胞的損傷并非該病直接導(dǎo)致，而是由于機(jī)體的免疫功能對潛伏在肝細(xì)胞內(nèi)的病毒進(jìn)行清除時損傷肝臟[19]。因此，在對HBV病毒進(jìn)行抗感染過程中，提高機(jī)體免疫功能非常重要。常見的HBV臨床用藥，抗病毒藥物的其中作用之一就是發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，從而提高T淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞對病毒的查殺傷活性。另外，針對近年的乙肝蛋白疫苗、多表位疫苗、DNA疫苗等多種治療性疫苗以及各種免疫調(diào)節(jié)治療技術(shù)、基因治療的探討分析，多數(shù)停留在實(shí)驗(yàn)室階段，其穩(wěn)定性、耐藥性和實(shí)際的免疫效果以及臨床療效還有待進(jìn)一步研發(fā)[20]。

4 未來的展望

目前，世界現(xiàn)有的控制慢性乙型肝炎藥物種類繁多，臨床研究也在不斷深入，然而由于該病存在持續(xù)的復(fù)制性和反復(fù)發(fā)作的特征，迄今為止尚無藥物能對該病的病毒進(jìn)行徹底清除。同時，由于該病的慢性長期進(jìn)展性發(fā)展和頑固依存，患者機(jī)體對病情的免疫能力、耐藥能力以及經(jīng)濟(jì)承受能力各異，也是臨床治療成功率不高的重要因素。未來對慢性乙型肝炎痊愈的治療方案或許是經(jīng)多種抗病毒藥聯(lián)合治療的方案，可能會包括強(qiáng)效抑制病毒擴(kuò)散的NAs和DNA抑制劑、免疫激活劑（對抗病毒免疫進(jìn)行特異性激活應(yīng)答或減輕免疫系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)）、

乙肝病毒抗原抑制劑（可阻斷或抑制HBV的生命周期，如細(xì)胞播散、核衣殼裝配及抗原的表達(dá)）。臨床醫(yī)學(xué)上探索治療慢性乙型肝炎的治愈方法任重而道遠(yuǎn)，相信該病終究被我們攻克。

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