林赟　葉春　彭鯤

【摘 要】目的：分析血清補(bǔ)體H因子（CFH）水平與IgA腎?。↖gAN）病理、臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系。方法：我院2014年1月至2015年12月收治的80例IgAN患者，均于腎臟穿刺當(dāng)日采集空腹靜脈血，檢測(cè)血清CFH水平，并根據(jù)CFH水平分為低水平組（n=35，CFH<300ug/L）、較低水平組（n=45，CFH 300～380ug/L）。收集和分析兩組患者的基線資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理特征，兩組患者均隨訪2年，統(tǒng)計(jì)預(yù)后情況。結(jié)果：低水平組IgA、C3水平均低于較低水平組，血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量均高于較低水平組（P<0.05）；兩組Lees病理分級(jí)、Oxford分型、小動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；低水平組、較低水平組隨訪期內(nèi)疾病進(jìn)展率分別為20.00%（7/35）、4.44%（2/45），Kaplan-Meier生存分析顯示平均疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間低水平組為（55.90±1.87）個(gè)月，較低水平組為（60.10±1.78）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)血清CFH水平是IgAN患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：血清CFH水平與IgAN病理、臨床表現(xiàn)及預(yù)后密切相關(guān)，當(dāng)CFH水平異常降低時(shí)提示患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不良，臨床應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥干預(yù)。

【關(guān)鍵詞】IgAN；補(bǔ)體；CFH；病理；預(yù)后

Abstract Objective： To analyze the relationship between the level of serum complement factor H （CFH） and pathology， clinical manifestations and prognosis of IgA nephropathy （IgAN）.Methods：80 cases of patients with IgAN treated in our hospital from January 2013 to January 2015 were enrolled in the study. Their fasting venous blood was collected to detect serum CFH level on the day of renal biopsy. According to the CFH level， the patients were divided into low level group （n=35， CFH level < 300ug/L） and lower level group （n=45， CFH level of 300～380ug/L）.The baseline data， clinical manifestations， laboratory findings and pathological features of the two groups were collected and analyzed， and both two groups were followed up for at least 2 years.Results：There was no significant difference between the two groups in baseline data （P> 0.05）. The serum creatinine， blood uric acid and 24h urine protein quantitation were significantly higher in the low level group thanthe lower level group， and levels of IgA and C3 were significantly lower than the lower level group （P< 0.05）. The Lee 's pathological grade， Oxford type and the severity of small artery lesions showed statistically significant differences between the two groups （P< 0.05）. The disease progression rates in the low level group and lower level group during the follow-up period were 20.00% （7/35） and 4.44% （2/45）， respectively. Kaplan-Meier survival analysis showed that the progression free time of low level group was significantly shorter than that of lower level group [（55.90±1.87） months vs （60.10±1.78） months] （P < 0.05）.Univariate Cox regression analysis showed that serum CFH level was a risk factor for the prognosis of patients with IgAN （P< 0.05）.Conclusion：Serum CFH level is closely related to pathology， clinical manifestations and prognosis of IgAN. Abnormal decrease of CFH level indicates that the patient's condition is serious and the prognosis is poor.

Key words： IgAN； Complement； CFH； Pathology； Prognosis

【中圖分類號(hào)】R795.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1672-3783（2018）01-03--01

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，在我國(guó)約占全部原發(fā)性腎小球腎炎的45%，大多數(shù)患者呈進(jìn)行性發(fā)展，部分在發(fā)病20年內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病（End stage renal disease，ESRD）[1]。目前IgAN確切的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，臨床研究認(rèn)為其臨床表現(xiàn)及病理類型具有多樣性，作為一種以糖基化異常IgAl分子為自身抗原的自身免疫疾病，補(bǔ)體活化在此病的發(fā)生、進(jìn)展尤其是腎臟損傷中起著不可忽視的作用，一方面補(bǔ)體激活可導(dǎo)致腎臟損傷，另一方面補(bǔ)體成分缺陷可導(dǎo)致IgAN發(fā)作[2]。血清補(bǔ)體H因子（Complement H factor，CHF）是一種常見的補(bǔ)體調(diào)節(jié)物質(zhì)，早期國(guó)外學(xué)者證實(shí)CHF缺陷可引起繼發(fā)性低補(bǔ)體C3血癥，而CHF減少則可導(dǎo)致腎小球腎炎等疾病[3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)陸續(xù)有報(bào)道分析補(bǔ)體調(diào)節(jié)物質(zhì)與IgA腎病病理的關(guān)系，但關(guān)于CHF在IgA腎病中的意義的相關(guān)分析并不多見。故本文以80例患者為對(duì)象，探討血清補(bǔ)體H因子（CFH）水平與IgAN病理、臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系，以期更好地評(píng)估IgAN患者病情、預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2015年12月收治的80例IgAN患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、腎活檢、免疫熒光系膜區(qū)IgA沉積、24h尿蛋白量、血清肌酐等評(píng)估明確診斷；②符合2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)工作組（ISN/RPS）關(guān)于IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③均取得至少1年的隨訪資料；④對(duì)本研究的目的和意義知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎等繼發(fā)性IgAN；②心腦肺臟器功能不全；③合并重大器質(zhì)性病變；④伴發(fā)其他病癥如高血壓腎損害、紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、病毒性肝炎、肝硬化等引發(fā)的腎臟損傷；⑤合并自身免疫相關(guān)疾??；⑥具有高血壓、糖尿病病史及家族史；⑦合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙；⑧妊娠及哺乳期婦女；⑨臨床病歷、隨訪資料不全。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 測(cè)定血清CFH水平及分組 患者均于腎臟穿刺當(dāng)日采集空腹靜脈血2mL于EDTA抗凝管內(nèi)，2000r/min離心20min，取血清分裝，-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)血清CFH水平，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。所有患者血清CFH水平均低于正常參考水平，根據(jù)血清CFH水平和參考文獻(xiàn)[5]將患者分為低水平組（n=35，CFH<300ug/L）、較低水平組（n=45，CFH 300～380ug/L）。

1.2.2 資料收集與病理分析 ①基線資料：性別，腎臟穿刺時(shí)的年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓等。②臨床表現(xiàn)：癥狀嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（白細(xì)胞、肌酐、尿酸、IgA、C3、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量）等水平。③病理：病理分級(jí)按Lee[6]等推薦的IgAN腎臟標(biāo)準(zhǔn)分為I～V級(jí)，病理評(píng)分按照IgAN牛津分型（Oxford分型）[7]評(píng)估，包括系膜細(xì)胞增生（M）、節(jié)段性腎小球硬化（S）、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生（E）、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化（T）等。小動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度依據(jù)無(wú)病變、管壁增厚、管腔狹窄、玻璃/蔥皮樣分為1～4級(jí)[8]。

1.2.3 隨訪對(duì)所有患者進(jìn)行至少2年的隨訪，起點(diǎn)為腎活檢確診為IgAN之時(shí)，每3個(gè)月檢測(cè)尿蛋白定量、尿酸、肌酐等指標(biāo)，終點(diǎn)為以隨訪時(shí)首次發(fā)現(xiàn)隨訪數(shù)據(jù)達(dá)到觀察終點(diǎn)事件（疾病進(jìn)展）的時(shí)間。終點(diǎn)事件定義為：①24h尿蛋白定量>1g；②腎穿刺時(shí)肌酐水平正常者進(jìn)展至異常水平；③腎穿刺時(shí)肌酐值較前升高1倍以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料中正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以四分位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，采用多因素Cox回歸模型分析預(yù)后的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較兩組患者性別、年齡、BMI、血壓、白細(xì)胞等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），低水平組血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量高于較低水平組，IgA、C3水平低于較低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組病理特征比較兩組Lees病理分級(jí)、Oxford分型、小動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分級(jí)分布比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組預(yù)后情況比較低水平組平均隨訪時(shí)間為（36.76±10.66）個(gè)月，較低水平組為（37.29±11.14）個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），隨訪期內(nèi)疾病進(jìn)展率分別為20.00%（7/35）、4.44%（2/45），Kaplan-Meier生存分析顯示低水平組平均疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為（55.90±1.87）個(gè)月，顯著低于較低水平組的（60.10士1.78）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖1。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)血清CFH水平是IgAN患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（HR=2.91，95%CI：3.61～7.68，P<0.05）。

3 討論

IgAN的臨床、病理表現(xiàn)多樣，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前已知的研究普遍認(rèn)為，IgA分子的糖基化缺失、遺傳因素、黏膜免疫等均參與了IgAN的發(fā)生、發(fā)展[9]。而近期報(bào)道認(rèn)為，補(bǔ)體激活貫穿IgAN發(fā)病進(jìn)展的全程，主要通過激活腎臟補(bǔ)體的旁路和甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑來(lái)介導(dǎo)腎臟損傷，且補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與腎臟損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[10]。Rauterberg[11]等的早期研究表明30%～90%的IgAN患者可伴補(bǔ)體CFH沉積，而CFH沉積與患者的臨床表現(xiàn)具有的一定相關(guān)性。近年來(lái)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，IgAN的易感基因位于補(bǔ)體活化調(diào)控區(qū)域，其中最強(qiáng)信號(hào)為CFH rs6677604，故有研究推測(cè)CFH與IgAN間質(zhì)損傷密切相關(guān)[12]。CFH是一種分泌性糖蛋白和多功能蛋白質(zhì)，在肝臟和血小板中合成與分泌，除抑制旁路途徑重要外，還兼具黏附蛋白的作用。國(guó)內(nèi)孫亞萍[13]等的近期研究表明血清膜攻擊復(fù)合物（MAC）升高和CFH減少通過補(bǔ)體經(jīng)典途徑、旁路途徑加速了狼瘡腎炎的發(fā)展，尤其是血清CFH降低對(duì)腎臟病理活動(dòng)性病變?cè)u(píng)估有重要價(jià)值。郭宗運(yùn)[14]等指出，血清CFH水平升高與循環(huán)補(bǔ)體C3水平升高，繼而與系膜區(qū)補(bǔ)體C3沉積減少密切相關(guān)，而C3沉積則提示IgAN患者的臨床病理特征更嚴(yán)重，預(yù)后更差。

基于上述研究背景，為進(jìn)一步探討血清CFH水平在IgAN中的研究?jī)r(jià)值，本研究側(cè)重分析血清CFH水平與臨床表現(xiàn)、病理特征及預(yù)后的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)低水平組血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量均顯著高于較低水平組，IgA、C3水平均顯著低于較低水平組；提示血清CFH水平不受患者性別、年齡、BMI、血壓等的影響，但可反映患者血肌酐、血尿酸、24h尿蛋白定量水平，而血肌酐、血尿酸、尿蛋白均于腎間質(zhì)纖維化、腎小球球性硬化比例及腎間質(zhì)病變密切相關(guān)[15]，尤其是大量蛋白尿可誘導(dǎo)近端腎小管上皮細(xì)胞趨化因子表達(dá)，并導(dǎo)致間質(zhì)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外，IgA、C3水平水平降低提示IgAN患者疾病進(jìn)展較快[16]。因此，本研究血清CFH水平降低明顯者病情嚴(yán)重，尿蛋白排泄顯著增多。同時(shí)，兩組Lees病理分級(jí)、Oxford分型、小動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分級(jí)分布比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清CFH水平與IgAN患者病理特征改變相關(guān)。既往研究認(rèn)為，在白介素-1（IL-1）和Y-干擾素（IFN-y）的誘導(dǎo)下，CFH、C3皆可由腎小球系膜細(xì)胞與近端腎小管上皮細(xì)胞合成，繼而合成的大量補(bǔ)體成分可激活補(bǔ)體，并參與炎癥介質(zhì)產(chǎn)物，最終引起補(bǔ)體激活應(yīng)答和免疫損傷[17]。這與本研究發(fā)現(xiàn)隨著血清IgA、C3水平降低，血清CFH亦隨之降低一致。

此外，本研究隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)低水平組、較低水平組隨訪期內(nèi)疾病進(jìn)展率依次為20.00%、4.44%，Kaplan-Meier生存分析顯示低水平組平均疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間明顯低于較低水平組。表明血清CFH水平可影響IgAN患者預(yù)后，即患者CFH水平異常下降者24h尿蛋白定量更高，腎穿刺時(shí)可發(fā)現(xiàn)肌酐水平顯著升高。楊夢(mèng)等[18]認(rèn)為，正常人機(jī)體產(chǎn)生的補(bǔ)體與清除一般維持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)，而IgAN患者腎臟合成的CFH明顯增多，當(dāng)補(bǔ)體成分生成大于機(jī)體的清除能力時(shí)，補(bǔ)體成分不能有效清除，日積月累沉積在腎臟，并指出血清CFH水平過低與腎小球系膜區(qū)CFH沉積具有密切關(guān)系，均可提示患者的病理?yè)p傷加重，并導(dǎo)致預(yù)后不良。故本研究單因素Cox回歸分析患者的預(yù)后危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)血清CFH水平是IgAN患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，當(dāng)CFH水平異常降低時(shí)提示患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不良，臨床應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥干預(yù)，故血清CFH水平變化可為IgAN患者臨床病情評(píng)估、預(yù)后預(yù)測(cè)及治療提供指導(dǎo)。

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