石艷敏, 李 琳， 劉方方， 鄧 方

一氧化二氮(N2O)俗稱“笑氣”，最早由Joseph Priestly在18世紀(jì)后期發(fā)現(xiàn)，是一種無色、有甜味易燃的氣體，能夠讓人感到輕松愉快、聲音失真，甚至產(chǎn)生幻覺。目前，小罐裝笑氣(8 g/罐)在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的娛樂場所濫用比較普遍，青少年笑氣濫用率為12%～20%[1]。現(xiàn)將1例笑氣濫用導(dǎo)致脊髓亞急性聯(lián)合變性,報道如下。

1 病歷資料

患者，女性，19歲，加拿大留學(xué)生，因“四肢麻木、雙下肢無力半年，行走不穩(wěn)3 d”就診?；颊呔売谌朐喊肽昵俺霈F(xiàn)四肢麻木，表現(xiàn)為雙側(cè)上肢腕關(guān)節(jié)以下、下肢膝關(guān)節(jié)以下肢體持續(xù)性麻木，走路不穩(wěn)，不能自行下樓梯；3 d前患者訴雙下肢麻木加重，行走不能；遂來我院就診，收入我科。病程中無吞咽困難、飲水嗆咳，無抽搐發(fā)作，無發(fā)熱、腹瀉等前驅(qū)癥狀。發(fā)病以來，飲食尚可，睡眠欠佳，大小便正常，近期體重未見明顯增減。患者訴小罐裝笑氣(8 g/罐)接觸史半年，每月1～2次，每次10罐左右；近1 m頻繁接觸笑氣，每次數(shù)十罐到一百罐。既往：吸煙史3 y，20支/日，余個人史無特殊；家族史無特殊。查體：血壓125/85 mmHg，心率95次/分，呼吸18次/分，體溫36.5 ℃。神清語明，顱神經(jīng)查體未見異常。雙側(cè)上肢肌力5級，雙側(cè)下肢肌力4級，四肢肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，痛溫覺未見明顯異常，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以下關(guān)節(jié)位置覺、振動覺減退，雙側(cè)指鼻、輪替試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)。雙側(cè)Babinski征陽性，無項強(qiáng)，Kernig征陰性。實驗室檢查：甲功五項：游離T4(FT4) 11.31 pmol/L(12.0～22.0)，促甲狀腺素(TSH) 4.760 uIU/ml(0.27～4.2);血常規(guī)：紅細(xì)胞(RBC) 3.69 ×1012/L(3.80～5.10)；維生素B12 73.00 pmol/L(133.00～675)；同型半胱氨酸47.30 μmol/L(0～15)；生化、糖化血紅蛋白、葉酸、外科綜合、尿常規(guī)等未見明顯異常。影像學(xué)檢查：胸椎MRI顯示(見圖1)，胸5～7椎體水平脊髓見條狀稍長T1、長T2異常信號，病變主要在胸髓后索。心臟彩超、心電圖、頭部MRI未見明顯異常。電生理學(xué)檢查：肌電圖顯示：右側(cè)脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢，右側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)振幅減低，傳導(dǎo)速度減慢，綜合提示上下肢周圍神經(jīng)源性損害(下肢為主)。心理測驗：SCL-90 抑郁3.46，焦慮2.8，敵對2.83，SDS60，SAS46.25。綜合分析患者為青年女性，亞急性起病，表現(xiàn)為四肢麻木、雙下肢無力，行走不穩(wěn)，深感覺異常，共濟(jì)失調(diào)，病理征陽性，發(fā)病前有明確笑氣接觸史，肌電圖示四肢周圍神經(jīng)損害，胸椎MRI顯示胸5～7椎體水平脊髓見條狀稍長T1、長T2異常信號。結(jié)合患者癥狀、體征及輔助檢查，臨床診斷為代謝中毒性周圍神經(jīng)病、脊髓亞急性聯(lián)合變性、高同型半胱氨酸血癥、維生素B12缺乏癥、抑郁焦慮狀態(tài)。入院后給予甲鈷胺500 μg/d靜脈注射并于14 d后改為500 μg 3/日口服，葉酸片5 mg 3/日口服，維生素B6片 10 mg 1/d口服，左甲狀腺素鈉片25 μg 1/d口服，舍曲林25 mg 1/日口服，連續(xù)治療2 w，同時進(jìn)行康復(fù)治療。2 w后復(fù)查胸椎MRI顯示(見圖2)：胸髓后索異常信號對比前片范圍減小。查體：雙側(cè)下肢肌力4+級，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)振動覺減退，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)位置覺正常，雙側(cè)跟-膝-脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性。遂甲鈷胺繼續(xù)口服，轉(zhuǎn)入康復(fù)科繼續(xù)治療。

a為胸椎MRI軸位象，可見胸5～7椎體水平髓內(nèi)異常信號；b為胸6椎體水平脊髓橫斷面，可見異常信號主要位于雙側(cè)后索，呈“反兔耳征”

圖1 患者的胸椎MRI表現(xiàn)

圖2 患者治療2 w后復(fù)查的胸椎MRI，異常信號較前明顯減少

2 討 論

一氧化二氮(N2O)在臨床中主要作為分娩及口腔科手術(shù)中的麻醉劑，以輔助緩解疼痛、焦慮情緒。因它能夠讓人感到輕松愉快、聲音失真，甚至產(chǎn)生幻覺，1799年開始用以滿足人們的娛樂目的，當(dāng)時由N2O主導(dǎo)的“笑氣派對”在倫敦上流社會特別流行。目前，小罐裝笑氣(8 g/罐)在發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的娛樂場所濫用普遍，近來在國內(nèi)也出現(xiàn)了青少年濫用的情況。據(jù)報道，2013年～2014年期間，英格蘭和威爾士估計有70萬名年齡在16歲～59歲之間的N2O濫用者。本例患者是在加拿大讀書期間，因持續(xù)心境低落而染上吸食N2O的習(xí)慣。

N2O一旦被人體吸入，不與血液中血紅蛋白結(jié)合，以物理形態(tài)迅速溶解在血液中，幾秒鐘內(nèi)到達(dá)大腦。它比氧氣更易溶于水，將更快地穿過肺泡基膜，快速進(jìn)入血流，導(dǎo)致肺泡的氣體內(nèi)容物(例如氧氣)的體積被稀釋[2]，通過降低肺泡氧張力、降低氧氣水平，減少輸送到大腦的氧氣，導(dǎo)致缺氧。N2O毒性包括骨髓抑制、脊髓神經(jīng)病、精神癥狀、貧血、低血壓、肺損傷、窒息，以及通過升高同型半胱氨酸水平增加冠心病的風(fēng)險等。有研究表明，N2O占空氣25%時，即足以抑制呼吸系統(tǒng)[3]。長時間接觸，可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病和脊髓病、脊髓亞急性聯(lián)合變性等神經(jīng)系統(tǒng)損害[4]。目前，有文獻(xiàn)報道笑氣導(dǎo)致脊髓疾病的病例，認(rèn)為N2O具有神經(jīng)毒性，會干擾維生素B12的生物利用度[5,6]。國內(nèi)此類典型病例少見，臨床工作人員仍對吸食笑氣的副作用知之甚少，因此臨床易誤診、漏診。該例患者主要表現(xiàn)為四肢麻木、行走不穩(wěn)，查體雙側(cè)下肢肌力4級，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以下關(guān)節(jié)位置覺、振動覺減退，雙下肢感覺性共濟(jì)失調(diào)、雙側(cè)病理征陽性，結(jié)合輔助檢查，考慮是維生素B12消耗致脊髓亞急性聯(lián)合變性。

維生素B12缺乏與神經(jīng)細(xì)胞的脫髓鞘有關(guān)。維生素B12又稱鈷胺素，具有生理活性的兩種形式為甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素。其中，甲基鉆胺素作為5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸-甲基轉(zhuǎn)移酶的輔助因子，使甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，再將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?蛋氨酸)，與核蛋白合成及髓鞘形成有關(guān)[7]。一氧化二氮不可逆地與維生素B12內(nèi)的鈷離子結(jié)合，將鈷離子從1+氧化成3+價態(tài)而使甲基鈷胺素失活[8]。維生素B12失活抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰輔酶A變位酶活性減少，可導(dǎo)致髓鞘脫失、巨幼紅細(xì)胞增多、貧血等。N2O可能通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體部分，導(dǎo)致同型半胱氨酸增加，后者可引發(fā)氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)鈣釋放導(dǎo)致的線粒體破壞，增加冠心病的風(fēng)險[8,9]。血清同型半胱氨酸或甲基丙二酸水平升高，比維生素B12水平低敏感性高，更有助于臨床診斷。即使血清維生素B12水平正常時，也不能排除體內(nèi)維生素B12缺乏或失活[10]?；颊呷朐簳r有精神癥狀，表現(xiàn)為違拗與抵觸，考慮與其抑郁焦慮有關(guān)，但與N2O濫用也可有一定關(guān)聯(lián)。關(guān)于N2O濫用導(dǎo)致精神癥狀的原因存在爭議，Smith等[11]認(rèn)為，與 N2O的神經(jīng)毒性、葉酸和維生素B12、同型半胱氨酸血癥代謝紊亂有關(guān)。Hutto等[12]認(rèn)為N2O可導(dǎo)致四氫生物蝶呤合成增加，進(jìn)而影響多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的合成速度。其他研究認(rèn)為，N2O導(dǎo)致精神病癥狀是由腦缺氧，高鐵血紅蛋白血癥和酸中引起[13]。本例患者存在血清維生素B12水平低、同型半胱氨酸高，提示維生素 B12代謝異常。胸椎MRI符合脊髓亞急性聯(lián)合變性表現(xiàn)，肌電圖顯示上下肢周圍神經(jīng)源性損害(下肢為主)，本例患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查及輔助檢查符合維生素B12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變。

N2O選擇性抑制脊髓傳導(dǎo)，中樞神經(jīng)抑制作用不完全。通常表現(xiàn)為脊髓亞急性聯(lián)合變性，最嚴(yán)重累及部位為頸髓、上胸髓，脊髓損害多呈彌漫性而非局限性，體征通常對稱并主要累及后索和側(cè)索。典型臨床表現(xiàn)為手足感覺異常、早期振動覺和位置覺喪失、進(jìn)行性痙攣性和共濟(jì)失調(diào)性截癱[14]。本例患者胸椎MRI橫斷面T2WI顯示胸髓后索長T1、長T2異常信號，是脊髓亞急性聯(lián)合變性的典型表現(xiàn)。治療包括停止接觸和補(bǔ)充維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，2～4 w后改為口服，蛋氨酸輔助治療[14]。對治療的反應(yīng)與受累范圍和治療開始時間相關(guān)，如年齡較小、神經(jīng)損傷較輕、胸椎MRI顯示脊髓病變較輕、無貧血，早期治療與癥狀恢復(fù)可能性高[1]。該例患者治療21 d后，雙側(cè)下肢肌力恢復(fù)至4+級，雙下肢位置覺正常，雙側(cè)跟-膝-脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)踝關(guān)節(jié)振動覺減退較前緩解，雙側(cè)病理征陰性。

綜上所述， N2O、俗稱笑氣的濫用在青少年人群中已不少見，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。長期接觸N2O可以引起維生素B12缺乏，導(dǎo)致脊髓亞急性聯(lián)合變性。病變早期尚可逆，臨床早識別、早診斷、早治療具有重要意義。

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