趙致慷, 彭 靜, 王 芮, 黃曉曦, 劉洪波
視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一種嚴(yán)重的主要累及視神經(jīng)和脊髓的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病[1]。自抗水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體被發(fā)現(xiàn)以來(lái),證明其是一種不同于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)的獨(dú)立疾病實(shí)體[2]。2015年,國(guó)際NMO診斷小組(the international panel for NMO diagnosis IPND)對(duì)2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂,提出了最新的診斷標(biāo)準(zhǔn),將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇。 鑒于AQP4的高度特異性及敏感性,IPND進(jìn)一步對(duì)NMOSD進(jìn)行診斷分層,將其分為AQP4-IgG陽(yáng)性組和AQP4-IgG陰性組,并制定了相應(yīng)診斷細(xì)節(jié)[3]。 同時(shí),NMO的臨床表現(xiàn)形式也由最初的視神經(jīng)炎、急性脊髓炎,擴(kuò)展為包括最后區(qū)綜合征、其他急性腦干、間腦、大腦綜合征在內(nèi)的多種表現(xiàn)形式[4~6]。
目前,臨床上大多數(shù)患者仍以視神經(jīng)炎及急性脊髓炎為主要臨床表現(xiàn),其他核心癥狀較為少見(jiàn)。少數(shù)NMOSD患者可以以腦干癥狀起病[5,7],由于早期缺乏視神經(jīng)炎或脊髓炎的表現(xiàn),在臨床實(shí)踐中很容易誤診漏診,且這些患者的預(yù)后及疾病復(fù)發(fā)情況似乎欠佳。因此,本文對(duì)345例已確診NMOSD患者中以腦干癥狀起病的32例進(jìn)行回顧,總結(jié)分析其臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)及預(yù)后復(fù)發(fā)情況,以期為臨床診療提供參考。
1.1 研究對(duì)象 從2010年1月1日-2017年6月1日在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為NNOSD的345例患者中選取以腦干癥狀起病的32例。此32例患者均符合2015年IPND關(guān)于NMOSD的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集 收集如下臨床資料:性別、發(fā)病時(shí)年齡、首診科室、臨床表現(xiàn)、臨床復(fù)發(fā)、免疫治療、血及腦脊液相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、已行AQP4抗體檢測(cè)情況、MOG抗體檢測(cè)情況、其他自身免疫性抗體檢測(cè)情況、脊髓及頭部MRI及擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評(píng)分情況。
1.2.2 資料分析 回顧性總結(jié)分析患者的臨床特征及預(yù)后、復(fù)發(fā)情況,需要統(tǒng)計(jì)分析的資料,采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson卡方及校正卡方。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 臨床特征 32例患者中女性30例,男性2例。發(fā)病年齡15~65歲,平均發(fā)病年齡(36.50±8.32)歲。32例患者均以腦干癥狀起病,其中22例主要表現(xiàn)為頑固性惡心、嘔吐及呃逆,10例主要表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視及共濟(jì)失調(diào)。此外,尚有2例出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難癥狀,2例伴有頭痛,1例伴有四肢無(wú)力癥狀。32例患者中,首診科室為神經(jīng)內(nèi)科17例,消化內(nèi)科10例,急診科2例,眼科2例,風(fēng)濕免疫科1例。15例患者早期存在誤診或延誤診療的情況,占46.88%。所有患者明確診斷后,均接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療,并在后續(xù)治療中服用激素或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)。
2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查
2.2.1 血清學(xué)檢查 32例患者血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)等指標(biāo)大致正常。4例抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性,2例抗核抗體及抗SSA抗體陽(yáng)性,1例抗RO50抗體、抗Sm抗體陽(yáng)性。28例行AQP4抗體檢查的患者中,陽(yáng)性19例,占67.86%。11例行過(guò)MOG抗體檢查的患者中,2例陽(yáng)性,此2例患者均為AQP4抗體陰性。
2.2.2 腦脊液檢查 21例患者曾于院內(nèi)行腰椎穿刺術(shù)取腦脊液檢查:其中CSF細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高13例,占61.90%。CSF電泳檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液免疫球蛋白IgG升高12例,占57.14%;IgG生成指數(shù)升高14例,均值0.994,占66.67%。24 h CSFIgG合成率升高12例 均值18.25,占57.14%。CSF寡克隆電泳陰性20例,陽(yáng)性1例,陰性占95.24%。
2.3 影像學(xué)特征 頭部及脊髓MRI示:病變多位于延髓背側(cè)、腦干背側(cè)、四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍。呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),F(xiàn)LAIR及DWI上呈稍高信號(hào),部分病灶可見(jiàn)斑片狀強(qiáng)化。病灶部位與腦干癥狀相對(duì)應(yīng),32例中12例病變下延至頸髓,呈長(zhǎng)節(jié)段線樣損害。其典型影像學(xué)表現(xiàn)(見(jiàn)圖1A~D)。
2.4 預(yù)后及復(fù)發(fā)情況 根據(jù)患者入院后的EDSS評(píng)分將其分為高分組(5.0)和低分組(4.5),分別表示較高和較低的殘疾情況。32例以腦干起病的NMOSD患者中高分組有24例,低分組8例;在剩余的313例患者中,高分組有168例,低分組有145例。以腦干癥狀起病的NMOSD患者的EDSS評(píng)分水平明顯高于其他的非腦干癥狀起病的患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021<0.05)。
NMOSD的復(fù)發(fā)誘因有多種,32例患者中自行停用激素及免疫抑制劑復(fù)發(fā)的有7例,復(fù)發(fā)前有上呼吸道感染史的5例,情緒波動(dòng)的3例,過(guò)度勞累的3例,此外尚有16例患者無(wú)明顯誘因。
在345例已明確診斷NMOSD患者中,以已知總病程中復(fù)發(fā)次數(shù)3次及復(fù)發(fā)次數(shù)兩次分組,32例以腦干癥狀起病的NMOSD患者中復(fù)發(fā)次數(shù)3次的有15例;剩余患者中有83例復(fù)發(fā)次數(shù)3次,經(jīng)卡方檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030<0.05)。若以已知總病程中復(fù)發(fā)次數(shù)5次分組,32例患者中有5例,占15.63%;剩余患者中有11例,占3.51%。經(jīng)校正卡方檢驗(yàn),差異明顯,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008<0.01)。故可認(rèn)為32例以腦干癥狀起病的NMOSD患者的預(yù)后情況較差且更易復(fù)發(fā)。
圖1(A~D) 延髓、腦橋及四腦室和中腦導(dǎo)水管周圍長(zhǎng)T2信號(hào)病灶
NMOSD臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎為特征表現(xiàn),常于青壯年起病,女性居多,在亞洲人群中占有較高比例,且為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病[8,9]。對(duì)NMOSD的早期診斷、早期治療、避免誤診、控制復(fù)發(fā)等都具有重要的臨床意義。
近年來(lái),出現(xiàn)了一些與NMOSD相關(guān)的除視神經(jīng)炎和脊髓炎外的其他臨床表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道[5~7]。這些臨床綜合征分別累及了除視神經(jīng)和脊髓外的其他中樞神經(jīng)區(qū)域,包括延髓最后區(qū)、腦干及四腦室周邊區(qū)、下丘腦區(qū)、大腦半球白質(zhì)及胼胝體區(qū)。我們的研究發(fā)現(xiàn),在345例確診NMOSD的患者中有32例以腦干癥狀起病后經(jīng)影像學(xué)證實(shí)腦干部位受累,約占總?cè)藬?shù)的9.3%。另有若干例累及下丘腦區(qū)及大腦白質(zhì)區(qū)的特殊病例,因例數(shù)較少,未加入分析對(duì)比。
NMOSD可以合并腦干癥狀,并且其中的一些患者可以以腦干癥狀起病。Kim W等的一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)了83例NMOSD患者有7例以腦干癥狀首發(fā);Wang KC等報(bào)道在49例NMO患者中,18例存在腦干損害,其中15例以腦干癥狀首發(fā);Kremer L等的一項(xiàng)納入258例患者的多中心研究顯示,有腦干癥狀及腦干損傷的患者在NMO患者中占有相當(dāng)比例,且在非高加索人中高于高加索人[5,10,11]。
腦干是連接大腦、小腦、脊髓的中間樞紐,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心功能區(qū)。多種神經(jīng)反射中樞及生命活動(dòng)中樞集中于此,上、下行神經(jīng)傳導(dǎo)束及神經(jīng)核團(tuán)密集,解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜[12]。因此,腦干損傷往往病情較重,變化較快,是臨床工作中的難點(diǎn)。
NMOSD腦干病灶通常位于延髓背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍。頭部及脊髓的MRI檢查通??砂l(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位存在異常信號(hào)。最后區(qū)位于第四腦室底部,其內(nèi)毛細(xì)血管缺乏致密的內(nèi)皮連接,導(dǎo)致血液循環(huán)中的自身抗體如AQP4易從此侵入中樞系統(tǒng)。從而引起相應(yīng)部位腦干損傷,出現(xiàn)惡心、嘔吐、頑固性呃逆等臨床癥狀[13,14]。中腦導(dǎo)水管周圍區(qū)及四腦室底,有多處神經(jīng)核團(tuán)聚集,包括動(dòng)眼神經(jīng)核、滑車神經(jīng)核、三叉神經(jīng)核、展神經(jīng)核、疑核、孤束核等,且小腦上、下腳也與此區(qū)毗鄰。此區(qū)受累,臨床上可出現(xiàn)頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、飲水嗆咳、吞咽困難、頭面痛等多種臨床表現(xiàn)[11,12]。以腦干癥狀起病的NMOSD臨床表現(xiàn)不典型,早期易誤診漏診,造成治療延誤。本研究的32例患者,分別以惡心嘔吐、頑固性呃逆、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀起病,近半數(shù)患者首診于非神經(jīng)科室,存在誤診及延誤診療的情況。臨床上,對(duì)此類以腦干癥狀起病的患者應(yīng)予以高度重視,各相關(guān)科室也應(yīng)加強(qiáng)相互間的交流、協(xié)作,以期對(duì)疾病做到早期診斷、規(guī)范治療。關(guān)于以腦干癥狀起病NMOSD的預(yù)后及復(fù)發(fā)情況,本研究通過(guò)EDSS評(píng)分及疾病復(fù)發(fā)次數(shù)的比較,證實(shí)以腦干癥狀起病的NMOSD患者的預(yù)后情況較差且在臨床上更易復(fù)發(fā)。這可能與腦干部位特殊復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)及功能有一定相關(guān)性。
實(shí)驗(yàn)室檢查方面,本研究的患者中多數(shù)AQP4抗體陽(yáng)性,且部分患者合并有相關(guān)的自身免疫性抗體,如抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、抗核抗體、抗SSA抗體等,這與國(guó)內(nèi)外的一些相關(guān)報(bào)道一致[8,15,16]。在AQP4抗體陰性的患者中,存在2例MOG抗體陽(yáng)性,提示該抗體可能參與NMOSD的致病,并為AQP4抗體陰性NMOSD的診斷提供一定參考[17,18]。腦脊液檢查發(fā)現(xiàn),多數(shù)患者白細(xì)胞有升高,免疫球蛋白及IgG生成指數(shù)也有明顯升高,大多數(shù)病例CSF寡克隆電泳陰性。腦脊液檢查對(duì)NMOSD的診斷及鑒別診斷有一定程度的提示意義。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),以腦干癥狀起病的NMOSD臨床常以惡心嘔吐、頑固性呃逆、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等非NMO典型癥狀為首發(fā)表現(xiàn),早期易誤診漏診,造成診療延誤。通過(guò)比較相關(guān)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)此類患者的預(yù)后情況也相對(duì)較差,且在以后的病程中,復(fù)發(fā)次數(shù)也更頻繁。因此,臨床對(duì)此類患者應(yīng)予以高度重視,盡可能做到早期診斷、規(guī)范治療。在其病情緩解后,仍應(yīng)采取各種手段做好疾病復(fù)發(fā)的預(yù)防,如堅(jiān)持使用激素及免疫抑制劑,做好患者的病情教育及隨訪,以期降低此類患者的復(fù)發(fā)率和致殘率。
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