姜季委， 石碧川， 周雅萍， 王美妍， 商秀麗

維生素B12(又稱鈷胺素)是DNA合成和甲基化反應(yīng)的必要物質(zhì)，其缺乏可引起皮膚色素沉著、脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of spinal cord,SCD)和巨幼細胞性貧血等病變。維生素B12缺乏癥的常見病因有長期嚴(yán)格素食飲食、長期大量飲酒后造成的營養(yǎng)不良、吸收不良綜合征、先天性疾病、胃大部切除術(shù)或其他胃腸道疾病等。然而，對健康年輕人而言，我們常忽略導(dǎo)致維生素B12缺乏的一個重要病因，即吸食笑氣。近年來，國外已有多例笑氣導(dǎo)致脊髓疾病的報道，認(rèn)為接觸笑氣與維生素B12缺乏性脊髓病相關(guān)。目前，長期笑氣吸入致脊髓亞急性聯(lián)合變性國內(nèi)外均罕見報道?，F(xiàn)報道我院收治的笑氣中毒致脊髓亞急性聯(lián)合變性2例，以提高臨床的認(rèn)識。

1 病例報告

病例1：患者,男性，26歲，主因“四肢麻木、無力20 d，雙上肢麻木加重3 d”于2017年8月收入我科?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木、無力，走路不穩(wěn)、踩棉花感，自述鞋掉不知道，偶有穿鞋上床，閉眼洗臉不能，3 d前雙上肢麻木加重，為求進一步診治入我院?；颊卟∏盁o發(fā)熱、腹瀉等前驅(qū)癥狀，病來無頭痛、頭迷，無尿便障礙，無肢體疼痛。既往身體健康，吸煙10 y，1包/d，否認(rèn)酗酒史，否認(rèn)毒物接觸史和毒品吸食史，否認(rèn)家族類似疾病史。神經(jīng)查體：神清語明，雙側(cè)瞳孔等大正圓，光反應(yīng)靈敏，眼球向各方向運動充分；雙上肢肌力Ⅲ級,雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常；雙上肢反射正常，膝、跟腱反射減弱；雙側(cè)Babinski征、Hoffmann征未引出；雙下肢遠端振動覺、位置覺和精細觸覺消失，Romberg征陽性。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)3.46×1012/L[(4.30～5.80)×1012/L]，血紅蛋白119 g/L(130～175 g/L)，平均紅細胞體積103.0 fl(82～100 fl)；葉酸27.00 nmol/L(8.83～60.80 nmol/L)，維生素B12 107.70 pmol/L(145～637 pmol/L)，鐵蛋白：491.50 μg/L(13～150 μg/L)；血清同型半胱氨酸28.88 μmol/L(4.44～13.56 μmol/L)，余檢驗未見明顯異常。腰椎穿刺腦脊液壓力150 mmH2O，總蛋白輕度升高，細胞數(shù)、糖及氯化物均正常；血和腦脊液副腫瘤綜合征、自身免疫性腦炎等相關(guān)抗體均為陰性。肌電圖示：神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢、波幅正常，雙側(cè)脛神經(jīng)感覺傳到速度減慢、波幅降低。影像學(xué)檢查：頭部MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、中腦導(dǎo)水管以及腦室旁未見明顯異常。頸椎MRI示：矢狀位C2～T1段髓內(nèi)偏后側(cè)可見縱行長T1、長T2信號影，兩側(cè)對稱(見圖1a、圖1b)；橫斷面頸椎MRI示：T2WI序列可見頸髓后索倒“V”形高信號，提示亞急性聯(lián)合變性(見圖1c)。初步診斷為脊髓病，性質(zhì)待查。反復(fù)追問病史，患者近2 y來工作壓力大喜歡來往娛樂場所，近1 y間斷吸入笑氣(小罐裝，8 g/罐、3～4罐/次、1～2次/m)。臨床診斷：笑氣中毒、巨幼細胞貧血、脊髓亞急性聯(lián)合變性。囑患者戒煙、停止吸入笑氣，并給予甲鈷胺、維生素B1、葉酸口服，腺苷鈷胺肌肉注射，同時聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等與功能鍛煉綜合治療，出院2 m隨訪患者四肢肌力明顯好轉(zhuǎn)，麻木減輕，走路不穩(wěn)但較前明顯好轉(zhuǎn)。

病例2：患者,女性，18歲，主因“雙下肢無力10 d”于2017年9月入我科?；颊?0 d前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，走路不穩(wěn)，踩棉花感，黑暗行走困難，并伴有四肢遠端麻木，二便費勁，來診。患者病前無發(fā)熱、腹瀉等前驅(qū)癥狀，病來無頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐，無肢體疼痛、肢體抽搐。既往身體健康，否認(rèn)吸煙、酗酒史，否認(rèn)毒物接觸史和毒品吸食史，但2 m前因好奇多次吸食笑氣(每次約2罐，8 g/罐)，否認(rèn)家族類似疾病史。神經(jīng)查體：神清語明，雙側(cè)瞳孔等大正圓，光反應(yīng)靈敏，眼球向各方向運動充分；雙上肢肌力V級、雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常；雙上肢反射正常，膝反射消失、跟腱反射減弱；雙側(cè)Babinski征、Hoffmann征未引出；下肢遠端痛溫覺略減退，振動覺、位置覺和精細觸覺減退。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)3.43×1012/L[(3.80～5.10)×1012/L]，血紅蛋白113 g/L(115～150 g/L)，平均紅細胞體積107.9 fl；葉酸12.53 nmol/L，維生素B12 322.00 pmol/L；血清同型半胱氨酸17.15 μmol/L(4.44～13.56 μmol/L)，余檢驗未見明顯異常。肌電圖示神經(jīng)源性損害，表現(xiàn)為左右腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢、遠端潛伏期延長、波幅降低；左右脛神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢、波幅正常。頸椎MR平掃+增強示：C2～C5椎體水平脊髓可見條片狀長T1、長T2信號影，增強掃描未見明顯強化(見圖2)。胸椎MR平掃+增強示：矢狀位T3-T4椎間隙變窄，髓內(nèi)可見少量斑片狀長T1、長T2信號影，增強掃描稍有強化(見圖3a、b、c)；橫斷面T2WI序列可見胸髓后索倒“V”形高信號，增強掃描見強化，提示亞急性聯(lián)合變性(見圖3d)。囑患者停止吸食笑氣，治療方案同例1，1 m隨訪患者雙下肢無力明顯好轉(zhuǎn)，四肢遠端麻木減輕，二便正常，走路仍有不穩(wěn)但較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

氧化亞氮(nitrous oxide,N2O)又稱笑氣，是一種無色、有甜味的氣體，因其具有興奮和鎮(zhèn)痛效果，從十九世紀(jì)末便用作吸入性麻醉劑[1]。除治療用途外，氧化亞氮也是一種被普遍濫用的藥物，調(diào)查發(fā)現(xiàn)青年人氧化亞氮濫用率占15.8%，比例較高[2]。娛樂用笑氣常被裝入氣球或小的金屬罐中，年輕人可通過互聯(lián)網(wǎng)或在某些俱樂部吸食，產(chǎn)生一種游離的、陶醉的狀態(tài)，從而感到輕松、快樂，甚至出現(xiàn)幻覺。笑氣對呼吸道無刺激，在血液中不與血紅蛋白結(jié)合，僅以物理形態(tài)溶解于血液中。在正常情況下，笑氣麻醉期間蛋氨酸合成受阻不會引起臨床癥狀，因為患者有足夠的維生素B12貯備[3]。少量應(yīng)用笑氣出現(xiàn)的副作用可有頭暈、定向力下降、視物模糊、陽痿、肢體麻木、記憶力以及認(rèn)知功能障礙等；笑氣中毒可導(dǎo)致缺氧繼而出現(xiàn)暈厥、突發(fā)心臟病、甚至窒息等致命事件[4]。本文2例患者考慮為長期接觸笑氣引起的貧血和神經(jīng)系統(tǒng)損害，與Cheng等報道的笑氣中毒致SCD癥狀相似[5]。

笑氣的有害作用通過其不可逆氧化維生素B12(鈷胺素)中的鈷離子產(chǎn)生。鈷胺素(Cobalamin，Co)是機體酶反應(yīng)所必需的輔助因子，其與甲基四氫葉酸結(jié)合使其轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，同時自身轉(zhuǎn)化為具有生理活性的甲基鈷胺素，甲基鈷胺素作為5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸-甲基轉(zhuǎn)移酶(蛋氨酸合成酶)的輔助因子，將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?蛋氨酸)，維持神經(jīng)髓鞘的產(chǎn)生與代謝[6]。

生理狀態(tài)下鈷胺素中的鈷離子是+1價，具有高親核性，易丟失電子。當(dāng)笑氣中毒時，鈷離子可以與N2O反應(yīng)，使其被還原為氮(N2)，同時鈷離子被氧化為+2價狀態(tài)，反應(yīng)中生成的羥基自由基可以抑制蛋氨酸合成酶活性和甲基丙二酰輔酶A變位酶(MCM)活性，與此同時該反應(yīng)的發(fā)生也抑制了上述髓鞘磷脂甲基化的過程，從而導(dǎo)致巨幼細胞增多、脊髓神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、周圍神經(jīng)病變以及視神經(jīng)萎縮等病變(見圖4)[7,8]。研究表明，血清維生素B12正常不能排除體內(nèi)維生素B12缺乏或失活，血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高可能比維生素B12缺乏顯現(xiàn)得更快，是高度敏感且更有價值的診斷指標(biāo)[9]。氧化亞氮誘導(dǎo)的脊髓病變酷似維生素B12缺乏所致的脊髓病變，盡管既往關(guān)于惡性貧血與特定神經(jīng)系統(tǒng)異常的關(guān)系已見多種報道，但確切的維生素B12致神經(jīng)損傷機制仍存在疑問和爭議。早期研究認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)的改變是由于AdoB12-MMCoAM通路的功能紊亂，但進一步研究顯示，尤其是發(fā)現(xiàn)笑氣導(dǎo)致的脊髓病變可以因補充蛋氨酸而改善后，MetB12-MTR通路更可能成為神經(jīng)系統(tǒng)病變的病因[10]。然而，正如上面所討論的，簡單的蛋氨酸缺乏假說導(dǎo)致的脫髓鞘改變不能完全解釋維生素B12缺乏脊髓病中的神經(jīng)病理學(xué)變化。

國外已有多例笑氣濫用導(dǎo)致脊髓疾病的報道。笑氣選擇性抑制脊髓傳導(dǎo)，通常表現(xiàn)為脊髓亞急性聯(lián)合變性，常累及頸髓、上胸髓，損害多呈彌漫性的對稱性的后索和側(cè)索病變。典型臨床表現(xiàn)為手足感覺異常、早期振動覺和位置覺喪失、進行性痙攣性和共濟失調(diào)性截癱。血清維生素B12水平降低、部分患者血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高、以及Schilling試驗陽性可明確診斷。SCD的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為T2W1序列髓內(nèi)高信號，血-脊髓屏障受損可能出現(xiàn)脊髓腫脹，磁共振增強掃描顯示病變強化，病變集中在頸髓和胸髓后索呈不規(guī)則的白質(zhì)脫髓鞘，可能向前外側(cè)及上下擴展[11]。本文2例患者亞急性起病，四肢遠端麻木逐漸進展為近端麻木、無力，體格檢查膝反射、跟腱反射消失，明顯的深感覺障礙是SCD的典型臨床表現(xiàn)。肌電圖提示二者均存在周圍神經(jīng)脫髓鞘損害，部分神經(jīng)出現(xiàn)軸索損害，實驗室檢查示紅細胞計數(shù)與血紅蛋白明顯下降，平均紅細胞體積增大，葉酸和維生素B12缺乏，血清同型半胱氨酸顯著升高；磁共振成像示頸髓或胸髓后索倒“V”形長T1、長T2信號等均高度提示維生素B12缺乏所致的SCD[12]。國外報道，脊髓亞急性聯(lián)合變性接受治療后14 d～21 m內(nèi)顯著改善，約1/4患者可完全恢復(fù)，預(yù)后與受累范圍和治療開始時間相關(guān)[13]。囑本文2例患者停止接觸笑氣，補充高劑量維生素B1、B12和葉酸、聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)、提高免疫力等綜合治療，加速修復(fù)變性髓鞘。1～2 m后，二者近端肌力明顯好轉(zhuǎn)，遠端肌力見好轉(zhuǎn)但較近端恢復(fù)差，四肢遠端麻木減輕，考慮病情轉(zhuǎn)歸較好與其年齡、髓鞘損傷相對較輕且早期積極治療有關(guān)。

綜上所述，濫用笑氣可以抑制人體內(nèi)蛋氨酸合成酶和甲基丙二酰輔酶A變位酶活性，阻礙蛋氨酸合成，最終導(dǎo)致巨幼紅細胞增多、貧血和髓鞘脫失，累及神經(jīng)系統(tǒng)時可出現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性，表現(xiàn)肢體麻木、無力，以遠端為主，腱反射消失、深感覺障礙、病理征陽性等。停止接觸笑氣并積極補充維生素B1、B12以及對癥支持治療，臨床癥狀與體征明顯改善。隨著笑氣的娛樂用途日益增加，當(dāng)健康年輕人出現(xiàn)維生素B12缺乏，且既往無長期酗酒和胃腸道疾病史時，應(yīng)考慮笑氣中毒可能，早期正確診斷與積極治療以提高患者預(yù)后。

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矢狀位C2-T1段髓內(nèi)偏后側(cè)可見縱行長T1、長T2信號影，脊髓形態(tài)未見異常(a、b)；兩側(cè)對稱；橫斷面T2WI序列可見頸髓后索倒“V”形高信號，提示亞急性聯(lián)合變性(c)

圖1 頸椎MR平掃

矢狀位示：T3-T4椎間隙變窄，髓內(nèi)可見少量斑片狀長T1、長T2信號影，增強掃描稍有強化(a、b、c)；橫斷面示：T2WI序列可見胸髓后索倒“V”形高信號(d)，增強掃描后仍可見該信號影，提示亞急性聯(lián)合變性

圖3 胸椎MR平掃+增強

Cobalamin(Co)：鈷胺素；N2O：笑氣；OH-：羥基；methyltetrahydrofolate (Methyl-THF)：甲基四氫葉酸；tetrahydrofolate(THF)：四氫葉酸；methionine(Met)：蛋氨酸；homocysteine(Hcy)：同型半胱氨酸

鈷胺素與甲基四氫葉酸反應(yīng)生成四氫葉酸和甲基鈷胺素，甲基鈷胺素作為蛋氨酸合成酶的輔助因子，將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。鈷胺素?1價的鈷離子具有高親核性，易丟失電子，其與N2O反應(yīng)使其被還原為氮(N2)，同時產(chǎn)生羥基自由基和+2價的鈷離子，二者均可抑制蛋氨酸合成酶活性

圖4 笑氣中毒的致脊髓亞急性聯(lián)合變性反應(yīng)機制[8]