董曉鋒，王全楚

解放軍第153中心醫(yī)院感染病診療中心，河南 鄭州 450042

肝小靜脈閉塞綜合征是肝小葉靜脈和肝小靜脈支血管內(nèi)皮腫脹和纖維化，從而導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，進(jìn)而發(fā)生肝細(xì)胞萎縮、彌漫性肝纖維化，而產(chǎn)生門靜脈高壓癥的一種肝病。土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征自1980年侯景貴等[1]首次報(bào)道以來(lái)，病例報(bào)道逐漸增多，對(duì)該病的認(rèn)識(shí)已逐步提高，但有效的治療方案仍處于臨床積累階段，現(xiàn)將我院救治成功的1例進(jìn)行報(bào)道，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，進(jìn)行總結(jié)分析，旨在為該病的臨床治療提供參考。

病例患者，男，63歲，退休教師，因“腹脹、乏力進(jìn)行性加重1個(gè)月余”于 2017年3月4日入我院。患者于2017年1月體檢發(fā)現(xiàn)“頸動(dòng)脈粥樣硬化”，開始服用自家栽種生長(zhǎng)50余年“土三七”磨粉后，10～15 g/d，共服用約20 d，遂出現(xiàn)乏力、腹脹，體質(zhì)量增加約4 kg，伴有食欲減退，日進(jìn)食量較正常時(shí)減少約1/3，伴有惡心、厭油，無(wú)嘔吐，伴有發(fā)熱，體溫最高37.6 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)冷，大便次數(shù)增多，3～4次/d，黃色糊狀便，伴有里急后重感，遂到我省某三甲醫(yī)院住院治療并于2月24日化驗(yàn)肝功：ALT 403 U/L，AST 202 U/L，TBIL 29.6 μmol/L，DBIL 17.1 μmol/L，A 39.2 g/L，G 18.2 g/L。血常規(guī)：WBC 9.1×109L-1，RBC 4.49×1012L-1，HGB 146 g/L，GR 70.1%，PLT 81×109L-1；PT 14.6 s，PA 66%。乙肝五項(xiàng)示抗-HBs、抗-HBc陽(yáng)性；HBV DNA陰性，丙肝抗體陰性；腹部CT所見(jiàn)：肝臟體積增大，形態(tài)不規(guī)則，增強(qiáng)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)明顯異常密度影，肝血管充盈尚可，三支肝靜脈未見(jiàn)顯影，肝內(nèi)可見(jiàn)側(cè)支血管影。下腔靜脈膈肌入肝處管腔局限性狹窄，未見(jiàn)明顯鈣化及膜樣結(jié)構(gòu)，脾靜脈、食管胃底靜脈略顯迂曲擴(kuò)張，門脈主干、腸系膜上靜脈及脾靜脈迂曲增粗，其匯合處管徑分別約1.51 mm、11.5 mm及9.0 mm，動(dòng)靜脈期及延時(shí)期肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，呈“地圖狀”(見(jiàn)圖1)。 并給予控制肝臟炎癥、降黃及對(duì)癥處理，患者病情無(wú)緩解，腹脹癥狀進(jìn)行性加重，于2017年3月4日轉(zhuǎn)入我院治療。入科查體：皮膚、鞏膜輕度黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，心肺聽診無(wú)異常，腹膨隆，肝脾肋下未觸及，臍周無(wú)壓痛有反跳痛，腹水征陽(yáng)性，雙下肢水腫。 詳詢患者病史后得知其服用“土三七”史，結(jié)合患者臨床診治進(jìn)一步行肝臟彩超提示：形態(tài)飽滿，體積增大，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，光點(diǎn)強(qiáng)弱分布不均勻，內(nèi)可探及范圍約1.5 cm×1.3 cm片狀略高回聲區(qū)，輪廓清，肝靜脈纖細(xì)，門靜脈內(nèi)徑稍變細(xì)，管壁回聲稍強(qiáng)，管周可見(jiàn)低回聲，內(nèi)彩色血流信號(hào)暗淡，中肝靜脈峰速降低，最高峰速約19 cm/s，門脈血流信號(hào)減慢(見(jiàn)圖2)，血流速約6.4 cm/s。結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查，診斷為土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征。給予復(fù)發(fā)甘草酸苷注射液140 ml，靜滴，1次/d；注射液還原性谷胱甘肽，2.7 g/d，并輔以抗感染、利尿、糾正低蛋白血癥及對(duì)癥等基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予丹參川芎嗪注射液20 ml，靜滴，1次/d、低分子肝素鈉5 000單位皮下注射，2次/d；前列地爾注射液10 ml，靜滴，1次/d抗凝溶栓治療?；颊呤褂靡陨现委熀驪T、凝血原活動(dòng)度、D-二聚體、PLT、超聲檢查相關(guān)明顯好轉(zhuǎn)。各項(xiàng)指標(biāo)趨于正常，達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，于20117年5月19日出院。出院后繼續(xù)服用活血化瘀藥物及控制肝臟炎癥、抗肝纖維化藥物，于6月20日復(fù)查肝功、血常規(guī)、腹部彩超各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好(見(jiàn)圖3～4、表1～2)。

圖1 肝臟CT影像圖Fig 1 Image of liver CT

圖2 入院時(shí)肝臟彩超血流信號(hào)圖；圖3 出院時(shí)肝臟彩超血流信號(hào)圖；圖4 出院后1個(gè)月彩超檢查Fig 2 Color Doppler flow imaging of liver at admission; Fig 3 Color Doppler flow imaging of liver at discharge; Fig 4 Discharged ultrasonography after one month

表1 患者PT、PA、D-二聚體、PLT、ALT、AST、TBIL、DBIL指標(biāo)Tab 1 The PT, PA， D-two dimers, PLT, ALT, AST, TBIL, DBIL indexes of patient

表2 患者肝臟彩超檢查相關(guān)指標(biāo)Tab 2 Liver ultrasound examination indexes of patient

討論在我國(guó)，中草藥應(yīng)用十分普遍，民間常將“土三七”誤作三七入藥。近幾年由該藥引起的肝小靜脈閉塞綜合征時(shí)有報(bào)道。該病是一種肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈的非血栓性閉塞性疾病，可呈急性起病，上腹疼痛、腹脹、腹水，常合并肝功能受損及黃疸，也可伴有發(fā)熱、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，體征表現(xiàn)為肝臟腫大，肝區(qū)壓痛及腹水。該病慢性起病時(shí)，與肝硬化失代償類似，表現(xiàn)為門靜脈高壓癥脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張等一系列肝硬化表現(xiàn)。

該病的發(fā)病機(jī)制考慮與土三七中含有“吡咯烷類生物堿”有關(guān)。吡咯烷類生物堿在體內(nèi)水解后，產(chǎn)物在肝臟細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝成為脫氫吡咯烷生物堿，然后再次水解成為脫氫列堿，該兩種物質(zhì)均能與肝細(xì)胞內(nèi)的DNA、RNA結(jié)合，干擾細(xì)胞分裂及蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致P53基因突變，影響正常細(xì)胞分裂周期，二者還可與半胱氨酸及谷胱甘肽反應(yīng)，生成毒性較弱或無(wú)毒的產(chǎn)物，尤其當(dāng)谷胱甘肽減少時(shí)，毒性物質(zhì)還可以增加，肝細(xì)胞可進(jìn)一步受損[2]。而肝小葉第三帶肝細(xì)胞、肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞中P450含量豐富，谷胱甘肽含量較低，最易出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)一步發(fā)展。另凝血-纖溶系統(tǒng)活性異常被認(rèn)為參與了肝小靜脈閉塞綜合征的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibior-1, PAI-1)是最重要的纖溶活性物質(zhì)。

結(jié)合該病的發(fā)病機(jī)制并結(jié)合大量文獻(xiàn)分析，該類患者治療期間使用較多的保肝藥物為注射用還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸膠囊；抗凝溶栓藥物使用比例較高的為復(fù)發(fā)丹參注射液、川芎嗪、低分子肝素、低分子右旋糖苷、前列地爾；文獻(xiàn)中提到最多的療效較為肯定的抗凝藥物為去纖苷(defibrotide )治療。去纖苷具有抗血栓、纖溶和抗缺血活性，其治療肝小靜脈閉塞綜合征的完全緩解率為36%～55%[3-4]。但該藥國(guó)內(nèi)尚未上市，其價(jià)格昂貴，文獻(xiàn)[5]報(bào)道中僅有1例患者使用該藥，病情好轉(zhuǎn)。由于肝小靜脈閉塞綜合征常有血栓形成，近年來(lái)也有不少專家認(rèn)為早期進(jìn)行溶栓治療有一定療效。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參對(duì)全血、血漿及纖維蛋白原均有重要的改善作用，能降低血液黏稠度，增加毛細(xì)血管網(wǎng)的開放程度，使紅細(xì)胞聚集性降低，血小板表面活性降低，減少纖維蛋白原含量，有利于血液在血管內(nèi)的流動(dòng)，改善肝內(nèi)血流及微循環(huán)功能，可使肝細(xì)胞缺氧、缺血得到改善，促進(jìn)修復(fù)，防止血栓形成[6-7]，同時(shí)具有肝素樣作用，且比肝素安全。川芎嗪是中藥川芎中分離出來(lái)的一種生物堿，該生物堿的有效成分四甲基吡嗪，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)、擴(kuò)血管、抗纖維化等作用，現(xiàn)階段用于心腦血管疾病的治療較多。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的表達(dá)[8-10]。陳哲等[11]通過(guò)土三七誘導(dǎo)小鼠肝小靜脈閉塞綜合征，并給予不同劑量川芎嗪進(jìn)行治療后行肝臟病理切片發(fā)現(xiàn)大劑量川芎嗪對(duì)PAI-1的表達(dá)有抑制作用，提示川芎嗪對(duì)土三七所致肝小靜脈閉塞綜合征有較好的防治作用，其療效與劑量有相關(guān)性。該患者使用丹參川芎嗪復(fù)合制劑20 ml/d，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。前列地爾又稱前列腺素E，可作用于肝細(xì)胞膜及肝血管上的前列腺素E1受體，通過(guò)舒張血管、減弱血小板聚集和血小板釋放反應(yīng)，防止血管內(nèi)凝血；調(diào)節(jié)前列腺素與血栓素A2的平衡；還可以提高肝細(xì)胞的環(huán)磷酰苷水平而抑制環(huán)磷脂酶A2活性，進(jìn)而穩(wěn)定細(xì)胞膜[12-13]有效促進(jìn)肝細(xì)胞再生。低分子肝素是從普通肝素中衍生出來(lái)的片段，抗Xa因子作用強(qiáng)，抗Ⅱa因子作用弱，半衰期長(zhǎng)，對(duì)與血小板結(jié)合的Xa因子也有抑制作用，對(duì)治療靜脈血栓形成有較好的療效。結(jié)合該藥物上述作用，在此例患者治療過(guò)程中大劑量使用，未發(fā)生不良事件。上述抗凝溶栓藥物在臨床上多用于心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療，用于肝病治療的資料報(bào)道相對(duì)較少。該報(bào)道患者經(jīng)上述綜合治療取得較好臨床效果，以期為臨床治療肝小靜脈閉塞綜合征提供臨床用藥參考及思路。

[1] 侯景貴, 夏玉亭, 余昌時(shí), 等. 肝小靜脈閉塞病-附2例報(bào)告[J]. 中華內(nèi)科雜志, 1980, 19( 3): 187 -191.

[2] 王強(qiáng), 魯重美, 郭濤. 含吡咯烷生物堿的中草藥與肝小靜脈閉塞病[J]. 臨床消化雜志, 2008, 20(1): 22-25. DOI: 10.3870/j.issn.1005-541x.2008.01.009.

WANG Q, LU C M, GUO T. Traditional chinese medicine containing pyrrolizidine alkaloids and hepatic veno-occlusive disease [J]. Chinese Journal of Clinical Gastroenterology, 2008, 20(1): 22-25.DOI: 10.3870/j.issn.1005-541x.2008.01.009.

[3] CORBACIOGLU S, CESARO S, FARACI M, et al. Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemo-poietic stem-cell transplantation: an open-label 3, ran-domised controlled trial [J]. Lancet, 2012, 379(9823): 1301-1309. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61938-7.

[4] 方龍, 樊艷華, 王曉娣, 等. 肝小靜脈閉塞病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2008, 17(6): 513-516. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2008.06.028.

FANG L, FAN Y H, WANG X D, et al. Two cases of Veno-Occlusive disease and review[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2008, 17(6): 513-516. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2008.06.028.

[5] 鐘嵐, 張一. 土三七致肝小靜脈閉塞病5例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 江西醫(yī)藥, 2012, 47(2): 140-141. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2238.2012.02.022.

[6] 盧敏, 謝心軍, 楊少鋒, 等. 丹參制劑對(duì)關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后凝血功能及-D二聚體的影響[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2015, 18(5): 23-25. DOI: 10.3969/j.issn.1672-951x.2012.05.008.

LU M, XIE X J, YANG S F, et al. Salvia miltiorrhiza agents for joint replacement surgery patients coagulant function and the D-dimer influence [J]. Guiding Journal of Traditional Chinese Medicine and Pharmacy, 2015, 18(5): 23-25. DOI: 10.3969/j.issn.1672-951x.2012.05.008.

[7] 張文, 程瑩, 張靜, 等. 復(fù)方丹參注射液聯(lián)合前列腺素E1治療慢性乙型肝炎療效觀察[J]. 肝臟, 2012, 17(11): 826-827. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1704.2012.11.021.

[8] 陳哲, 劉竟芳, 朱洪怡, 等. 川芎嗪對(duì)土三七誘導(dǎo)的小鼠肝小靜脈閉塞病治療機(jī)制的研究[J]. 胃腸病學(xué), 2016, 21(1): 21-25. DOI: 10.3969/j.issn.1008-7125.2016-01-005.

CHEN Z, LIU J F, ZHU H Y, et al. Mechanism of therapeutic effect of Ligustrazine on hepatic veno-occlusive disease induced by Sedum aizoon in mice [J]. Chin J Gastroenterol, 2016, 21(1): 21-25. DOI: 10.3969/j.issn.1008-7125.2016-01-005.

[9] 楊麗, 霍繼榮, 朱洪怡, 等. 丹參對(duì)土三七誘導(dǎo)小鼠肝小靜脈閉塞病預(yù)防治療效果的觀察[J]. 肝臟, 2013, 18(2): 105-107. DOI: 10.3969/j.issn.1008-1704.2013.02.013.

[10] 孫露, 魯曉嵐, 董蕾, 等. 2例土三七導(dǎo)致肝小靜脈閉塞病病例的臨床啟示[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2014, 23(8): 977-979. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.08.038.

SUN L, LU X L, DONG L, et al. Two cases of hepatic veno-occlusive disease induced by sedum aizoon and clinical revelation [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2014, 23(8): 977-979. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.08.038.

[11] 陳哲, 霍繼榮, 朱洪怡, 等. 川芎嗪對(duì)土三七誘導(dǎo)的肝小靜脈閉塞病小鼠肝組織PAI-1表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 41(8): 709-712.DOI:10.3969/j.issn.0258-4646.2012.08.011.

CHEN Z, HUO J R, ZHU H Y, et al. Effect of Ligustrazine on expression of plasminogen activator inhibitor-1 in mice with Gynura segetum induced hepatic veno-occlusive disease [J]. Journal of China Medical University, 2012, 41(8): 709-712.DOI:10.3969/j.issn.0258-4646.2012.08.011.

[12] 蔣永芳, 許允, 張永紅, 等. 前列地爾對(duì)慢性重型乙肝患者血清腫瘤壞死因子-α的影響[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2005, 14(8): 1057-1058. DOI: 10.3321/j.issn:1003-3734.2005.08.037.

JIANG Y F, XU Y, ZHANG Y H, et al. Effect of lipo-PGE1 injection on serum TNF-α in patients with chronic severe hepatitis B [J]. Chinese Journal of New drugs, 2005, 14(8): 1057-1058. DOI: 10.3321/j.issn:1003-3734.2005.08.037.

[13] 張德和, 彭春仙, 吳志宇. 前列地爾治療病毒性肝炎高膽紅素血癥的療效觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2006, 22(4): 290-291. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2006.04.023.