王建鋒，劉慶婷，吳 玲，張虹亞，劉濤峰

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，安徽 合肥 230031； 2.馬鞍山市中心醫(yī)院燒傷整形科，安徽 馬鞍山 243000；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230012)

斑禿屬于一種自身免疫相關(guān)性、損容性皮膚疾病。有研究揭示，強(qiáng)迫癥狀、人際關(guān)系敏感、焦慮偏執(zhí)等心理因素與斑禿的進(jìn)展有關(guān)系[1]，嚴(yán)重者會影響患者的生活質(zhì)量。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種T細(xì)胞亞群，能維持自身免疫系統(tǒng)穩(wěn)定和耐受以降低免疫反應(yīng)對患者造成的損傷。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與了多種皮膚病的發(fā)生、發(fā)展，如斑禿、銀屑病、白癜風(fēng)、玫瑰糠疹。近幾年，斑禿的治療措施不斷更新，但對于中重度斑禿，療效多不肯定，有的治療手段費(fèi)用較高，給患者帶來經(jīng)濟(jì)壓力。筆者在辨證論治的基礎(chǔ)上，利用補(bǔ)肝益腎活血法治療25例中重度斑禿，并觀察患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的分布，探究補(bǔ)肝益腎活血法治療中重度斑禿的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[2]，具體如下：突然或短期內(nèi)頭發(fā)呈片狀脫落(包括斑禿、全禿、普禿)；脫發(fā)區(qū)皮色正常，未見明顯的炎性反應(yīng)；病變區(qū)皮膚無萎縮、瘢痕。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《皮膚性病科專病中醫(yī)臨床診治》[3]和《中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)》[4]擬定4個證型。血熱風(fēng)燥證：突然出現(xiàn)脫發(fā)斑片，偶有頭皮瘙癢或伴有頭皮烘熱，心煩易怒，急躁不安，舌紅苔薄，脈弦；氣滯血瘀證：頭發(fā)脫落前先有頭痛或胸脅疼痛等癥，伴失眠多夢，煩躁易怒，舌有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉細(xì)；氣血虧虛證：多在病后和產(chǎn)后頭發(fā)呈片狀脫落，并呈進(jìn)行性加重，范圍由小及大，毛發(fā)稀疏枯槁，觸摸易落，伴唇白，心悸，氣短懶言，倦怠乏力，舌淡，脈細(xì)弱；肝腎不足證：病程長，平日頭發(fā)焦枯或花白，發(fā)病時呈現(xiàn)均勻大片面積脫落，甚或全身毛發(fā)脫落，伴頭昏目眩、耳鳴腰酸等，舌淡，苔薄，脈細(xì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且斑禿嚴(yán)重程度評分(severity of alopecia tool，SALT)[5]>25分；患者年齡為10～70歲；2周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等；自愿加入本研究并遵守規(guī)定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 備孕、妊娠或哺乳期女性；合并內(nèi)科慢性病(高血壓病、糖尿病、電解質(zhì)紊亂等)；2周內(nèi)采取其他系統(tǒng)或外用藥物治療；由外傷、梅毒及麻風(fēng)等疾病引起的禿發(fā)；沒有按時服藥、定期復(fù)診者；記載不詳者、主動放棄者。

1.4 一般資料 選取2016年1月至2016年12月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科就診的58例中重度斑禿患者，根據(jù)就診先后順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為對照組28例和治療組30例。治療期間因患者個人原因，對照組有3例脫落，治療組有5例脫落。最終實(shí)際完成研究者共50例，其中對照組25例，男12例，女13例，平均年齡(34.08±10.09)歲，平均病程(7.40±2.47)個月。治療組25例，男12例，女13例，平均年齡(33.24±11.77)歲，平均病程(7.76±2.76)個月。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另外在本院健康管理中心抽取25例健康者作為正常組。

2 方法

2.1 治療方法 治療組予以自擬補(bǔ)肝益腎活血方(當(dāng)歸、白芍、赤芍、枸杞子、菟絲子、女貞子、墨早蓮各15 g，制何首烏、熟地黃、川芎各10 g)。加減：血熱風(fēng)燥證者，加牡丹皮、生地黃各10 g；氣滯血瘀證者，加合歡花10 g、香附6 g；氣血虧虛證者，加黃芪20 g、黨參10 g；肝腎不足證者，加茺蔚子15 g、桑椹10 g。中草藥煎服，每日1劑，水煎2次，共取汁約400 mL，早晚分服。對照組服用復(fù)方甘草酸苷片(批號：國藥準(zhǔn)字J20130077；規(guī)格：25 mg；生產(chǎn)商：日本米諾發(fā)源制藥株式會社)，成人每次50 mg，每日3次；兒童每次25 mg，每日3次。兩組患者的療程均為12周。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 SALT評分 觀察并記錄兩組治療前后的SALT評分，以評價斑禿患者皮損面積、嚴(yán)重程度及臨床療效。SALT評分方法：將患者的頭皮分為4個區(qū)域，左顳區(qū)18分(占總頭皮面積的18%)，右顳區(qū)18分，枕區(qū)24分，前頂區(qū)40分；再依次對這些區(qū)域的脫發(fā)情況進(jìn)行評估：各區(qū)通過兩條分別穿越該區(qū)幾何中心的水平線及垂直線將其分為4個區(qū)域，每一小塊依從左到右、自上而下的順序分別占5分、4分、4分、5分，頂區(qū)各10分，枕區(qū)各6分。然后依據(jù)患者的具體情況進(jìn)行評分，最后將4個區(qū)域的分?jǐn)?shù)疊加即為該患者的SALT分?jǐn)?shù)。

2.2.2 安全性評價指標(biāo) 觀察兩組服藥后的胃腸道不良反應(yīng)，檢測治療前后患者血糖、電解質(zhì)、血常規(guī)、肝功能、腎功能。

2.2.3 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群水平測定 采用人類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞染色試劑盒(型號：88-8995-40；生產(chǎn)商：美國eBioscience公司)、流式細(xì)胞儀(艾森 NovoExpressTM2.0版本，艾森公司杭州有限公司)檢測健康者及患者治療前后外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，嚴(yán)格根據(jù)試劑說明書和儀器說明書進(jìn)行操作。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5-7]擬定斑禿的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。①痊愈：皮損區(qū)毛發(fā)全部長出，其分布密度、毛發(fā)粗細(xì)及色澤與健發(fā)區(qū)頭發(fā)相同，拉發(fā)試驗(yàn)陰性；②顯效：療效指數(shù)≥50%，新發(fā)的分布密度、毛發(fā)粗細(xì)及色澤與健發(fā)區(qū)頭發(fā)接近，拉發(fā)試驗(yàn)陰性；③有效：療效指數(shù)≥10%，但新發(fā)生長緩慢，拉發(fā)試驗(yàn)陽性或陰性；④無效：無新發(fā)生長，療效指數(shù)<10%，或頭發(fā)邊生長邊脫落。療效指數(shù)=(治療前SALT評分-治療后SALT評分)/治療前SALT評分×100%。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后SALT評分比較 兩組患者治療前SALT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后SALT評分均顯著低于治療前(P<0.05)；兩組患者治療前后SALT評分差值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后SALT評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.2 兩組臨床療效比較 治療12周后，兩組臨床療效的分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

3.3 兩組血清CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平比較 治療結(jié)束后兩組患者血清CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)水平均較治療前升高(P<0.05)，但均未達(dá)到正常組水平。見表3。

表3 兩組CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與正常組比較，#P<0.05

3.4 不良反應(yīng) 治療結(jié)束后隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組1例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，未予以特殊處理，半個月后復(fù)查恢復(fù)正常；對照組有1例患者曾出現(xiàn)一過性下肢輕度水腫，后自行消退。兩組患者治療后均未發(fā)現(xiàn)對血糖、血常規(guī)、腎功能有明顯影響。

4 討論

斑禿屬于中醫(yī)學(xué)“油風(fēng)”范疇。一般認(rèn)為肝藏血、腎藏精，肝腎不足、精血虧虛為發(fā)病的主要原因，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，斑禿的發(fā)生多與心理因素相關(guān)，這與中醫(yī)“肝”的功能較為密切，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，若憂思惱怒，肝氣郁結(jié)，氣血運(yùn)行不暢，停而為瘀，使新血難以灌注發(fā)根，致使發(fā)枯毛折，出現(xiàn)大面積的頭發(fā)脫落，甚至須眉并落[8]?；诖耍狙芯吭诒孀C論治的基礎(chǔ)上，采用補(bǔ)肝益腎活血法治療中重度斑禿，取得較好療效。方中制何首烏功在補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨，歷來為生發(fā)烏發(fā)之要藥；熟地黃、當(dāng)歸補(bǔ)血活血養(yǎng)血；白芍、赤芍可養(yǎng)血活血，祛瘀生新，皆可止痛；川芎為血中之氣藥，加強(qiáng)當(dāng)歸、白芍的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎有抗氧化、抗血小板凝聚等功能[9-10]。此5種中藥有四物湯之意，唯氣血通調(diào)，頭發(fā)始得生養(yǎng)。菟絲子、枸杞子、女貞子、墨旱蓮補(bǔ)肝益腎，后兩者合而為二至丸，益肝補(bǔ)腎，滋而不膩，能益下榮上，強(qiáng)陰黑發(fā)。諸藥合用，共奏補(bǔ)肝、益腎、活血之功，共起生發(fā)烏發(fā)之效。本研究所選對照藥物為復(fù)方甘草酸苷片，該藥原為一種保肝藥物，可降低轉(zhuǎn)氨酶。目前諸多研究表明，復(fù)方甘草酸苷具有類固醇樣作用，可發(fā)揮抗炎、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等作用，能抑制原有毛發(fā)脫落，促進(jìn)病變部位毛發(fā)再生，現(xiàn)已成為治療斑禿的經(jīng)典藥物[11]。本研究結(jié)果表明，補(bǔ)肝益腎活血法治療中、重度斑禿，療效優(yōu)于復(fù)方甘草酸苷。

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一類具有調(diào)節(jié)免疫功能的T細(xì)胞亞群，其表面有CD4+抗原、IL-2R上的α鏈(CD25+抗原)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量減少、功能缺如都可能引起自身免疫性疾病。斑禿的發(fā)病與CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)水平的異常有關(guān)，能降低對自身毛囊攻擊的淋巴細(xì)胞的抑制作用，從而引起毛囊淋巴細(xì)胞的增殖、溶細(xì)胞活性的強(qiáng)化，最終斑禿患者毛囊發(fā)生退行性改變[12，14]。隋佳佳等[13]利用流式細(xì)胞技術(shù)測定斑禿患者血清CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞含量，發(fā)現(xiàn)隨著患者SALT評分增加，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞計數(shù)越低。本研究顯示，中、重度斑禿患者血清中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平較正常人低，不能有效維持機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定，從而增加了免疫相關(guān)性皮膚病的發(fā)病風(fēng)險，采用補(bǔ)肝益腎活血法治療中重度斑禿，可以在一定程度上提高患者的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，但未達(dá)到正常組的水平。

總之，相對于復(fù)方甘草酸苷，采用補(bǔ)肝益腎活血治療中、重度斑禿，療效更佳，且不良反應(yīng)少、安全性高，其作用機(jī)制可能與提高患者異常降低的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平有關(guān)，但CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的具體功能和作用機(jī)制如何還需進(jìn)一步研究。

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