李程浩，徐猛，孟文晴，潘正慧，陸璇，趙文靜

(1徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，徐州 221000；2徐州醫(yī)科大學麻醉學院麻醉系，徐州 221004)

腹內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)指持續(xù)或反復病理性腹內(nèi)壓≥12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。IAH較多發(fā)生在危重癥、膿毒癥或多器官功能衰竭的患者，尤其在外科手術術后發(fā)病率較高，嚴重影響患者預后[1,2]。指南中明確提到良好的術后鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以提高腹壁的順應性，降低腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure，IAP)，有效抑制兒茶酚胺濃度，降低術后應激反應，從而減少各種并發(fā)癥，利于胃腸功能恢復[3,4]。常用的經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛藥物多為阿片類，而阿片受體是由細胞表面受體及內(nèi)源性阿片肽組成，主要分為μ、κ和δ三種受體。胃腸道消化系統(tǒng)受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周腸神經(jīng)系統(tǒng)的雙重支配，故阿片類藥物可能通過激活中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體影響胃腸道的消化吸收、蠕動、甚至胃腸黏膜的屏障作用。嗎啡主要是μ阿片受體激動劑；而布托啡諾是一種混合型阿片受體激動與拮抗劑，主要通過激動κ阿片受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對μ受體有較弱的拮抗作用。本研究旨在比較嗎啡與布托啡諾對患者IAP的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2016年11月至2017年9月期間徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的胃腸道開腹手術術后入住ICU的患者80例，其中腸梗阻術后57例，消化道穿孔術后23例。納入標準：(1)年齡50～80歲；(2)術前美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級Ⅱ～Ⅲ 級，術后腹內(nèi)壓12～25 mmHg(IAH分級Ⅰ～Ⅲ)，手術時長2～4 h；(3)患者或家屬均簽署了知情同意。排除標準：(1)嚴重失血、心力衰竭等原因導致的循環(huán)功能不穩(wěn)定；(2)體質量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2；(3)藥物過敏、膀胱測壓禁忌(輸尿管、膀胱手術、尿路感染等)、孕婦、腎衰竭、心力衰竭、肝功能衰竭；(4)已知嗎啡及布托啡諾的應用禁忌證(肺動脈高壓、支氣管哮喘、膽道疾病等)。按照隨機數(shù)字表法分為2組：嗎啡組和布托啡諾組，每組40例。研究方案獲得本院倫理委員會批準(批準號：XYFY2017-KL036-02)。

1.2 方法

所有入選患者均予以心電、中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)、動脈壓監(jiān)護，并給予常規(guī)治療，包括胃腸減壓、禁食禁水、糾正水電解質酸堿平衡紊亂、重要臟器保護、營養(yǎng)支持等。根據(jù)循環(huán)水平補充血容量并予以血管活性藥物使平均動脈壓(mean artery pressure，MAP)維持在65 mmHg以上。呼吸支持使用壓力控制，維持潮氣量6～8 ml/kg、呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure，PEEP)5～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧濃度40%，當患者無明顯躁動及活動性出血、處于清醒狀態(tài)、肌力完全恢復、循環(huán)功能穩(wěn)定、動脈血氧分壓>90 mmHg時，拔除氣管導管。嗎啡組：鹽酸嗎啡20 mg+生理鹽水至40 ml。布托啡諾組：酒石酸布托啡諾4 mg+生理鹽水至40 ml。2組均以2 ml/h的速度持續(xù)泵入，用藥時間>24 h，如患者訴疼痛明顯，則予以地佐辛5 mg肌肉注射。鎮(zhèn)靜藥物選擇丙泊酚1～3 mg/(kg·h)靜脈泵入。

經(jīng)尿道膀胱壓力(urethral bladder pressure，UBP)測量法是IAP測量的“金標準”[3]。具體的測量方法為：插入Forlys尿管，無菌操作，每次測量UBP前確定尿管通暢，排空膀胱后夾閉尿管，外接測壓管，經(jīng)測壓管向膀胱內(nèi)滴注無菌生理鹽水25 ml，保證尿管與壓力測量管相通?；颊呷∑脚P位，取恥骨聯(lián)合頂點為零點，于呼氣末由測量人員讀出數(shù)值，分別記錄用藥前及用藥后3、6、12、24和48 h的IAP水平。

1.3 觀察指標

記錄患者術后CVP、Ramsay評分、MAP、用藥后各時間點的IAP、疼痛視覺模擬(visual analogue score，VAS)評分、相關并發(fā)癥、術后住院時間等。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般臨床資料

2組患者的年齡、性別構成、BMI指數(shù)、CVP、MAP、血肌酐、整體治療及鎮(zhèn)痛評分等資料間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者不同時間點IAP水平比較

2組患者在用藥前、用藥后3、6、12 h各時間點IAP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者術后情況比較

2組患者的ICU停留時間、腹脹發(fā)生率、瘙癢發(fā)生率、呼吸抑制發(fā)生率、術后寒戰(zhàn)發(fā)生率間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。布托啡諾組患者的胃腸功能恢復時間(以排氣時間為標準)、術后住院時間、惡心嘔吐發(fā)生率顯著低于嗎啡組，而嗜睡發(fā)生率顯著高于嗎啡組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表3)。

表1 2組患者一般資料比較

BMI: body mass index; CVP: central venous pressure; SOFA: sequential organ failure assessment; APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; VAS: visual analogue score; MAP: mean artery pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2組患者不同時間點IAP水平比較

IAP: intra-abdominal pressure. 1 mmHg=0.133 kPa

3 討 論

在胃腸手術后，患者的內(nèi)臟較長時間處于低溫狀態(tài)，再加上手術、缺氧以及再灌注等損傷，導致患者腹腔臟器或軟組織水腫，釋放炎癥介質，使IAP增高[3]。這也是導致ICU內(nèi)死亡率增加的重要原因之一[5]，其危害不僅限于腹腔，還可通過直接及間接的方式影響機體的多個器官和系統(tǒng)[6]。人體內(nèi)消化道受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的雙重支配，故中樞及外周的阿片受體激活均可能影響胃腸功能。以往研究表明，嚙齒動物和人類的腸道中都存在阿片受體，其分布與胃腸壁層、胃腸道部位、種屬有關，其中μ受體是人類胃腸道中的主要受體，主要分布于腸肌層和黏膜下的神經(jīng)元、黏膜固有層中的免疫細胞[7]。阿片受體激動劑在緩解術后疼痛的同時可能導致胃腸功能紊亂，有研究證實這與阿片受體激動劑激活胃腸道μ受體后抑制了腸道動力有關[8]。阿片類藥物對胃腸道的抑制作用與藥物對阿片μ受體的親和力有關，親和力越強對胃腸動力的抑制越強。相較于單純的阿片受體激動劑，布托啡諾的鎮(zhèn)痛作用時間長，藥物依賴性低，獨特的藥理作用使其在臨床中有很好的使用前景[9,10]。

表3 2組患者術后情況比較

PONV: postoperative nausea and vomiting

本研究結果表明，布托啡諾組在用藥后24 h[(13.38±2.03)vs(14.76±3.05)mmHg]和48 h[(12.33±1.75)vs(14.04±2.70)mmHg]的IAP水平均顯著低于嗎啡組(P<0.05)，且布托啡諾組患者的胃腸功能恢復時間、術后住院時間、惡心嘔吐發(fā)生率也顯著低于嗎啡組(P<0.05)。可能機制如下。(1)當外源性阿片與胃腸道內(nèi)阿片μ受體結合，興奮性和抑制性神經(jīng)遞質的分泌都受到阻滯，打亂了胃腸道正常的節(jié)律性收縮和黏膜分泌，從而引起胃腸道功能紊亂、對水分的重吸收增加，導致黏膜組織水腫。使用外源性阿片肽類藥物時會影響胃腸道正常的分泌功能，導致胃腸黏膜屏障功能減弱，腸黏膜通透性增加，觸發(fā)炎性級聯(lián)反應，加重組織水腫。(2)與位于腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)上的阿片受體結合，抑制黏膜下神經(jīng)叢的運動神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，減少胃腸道縱行肌收縮。(3)通過抑制神經(jīng)遞質血管活性腸肽和一氧化氮釋放，增加環(huán)形肌收縮，導致胃腸道推進運動停止，進而增加了手術后腹脹、腹腔積液、吻合口瘺、腹腔感染等發(fā)生的概率。這也是使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物導致便秘的原因之一，而使用阿片μ受體拮抗劑(如甲基納曲酮等)可以選擇性拮抗阿片類藥物導致的便秘[11]。更有研究表明激動胃腸道的κ受體可促進胃腸排空[12]。(4)與先天免疫受體Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)及其信號通路相互作用。嗎啡誘導的結腸蠕動抑制可以被TLR4拮抗作用緩解，而阿片類藥物不僅可以激活真正的阿片類受體，而且還能激活TLR4，由于其在先天免疫中起關鍵作用，可促進促炎細胞因子產(chǎn)生，這可能加重了組織的炎癥反應，導致組織水腫加重[13]。

嗎啡作為ICU內(nèi)鎮(zhèn)痛的一線藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜效果、以及價格上的絕對優(yōu)勢，其應用較多受限于出現(xiàn)的胃腸道反應及成癮性等。本研究結果表明，腹部開放手術術后使用布托啡諾鎮(zhèn)痛相較于嗎啡更能有效地降低患者的IAP，尤其是對于腹腔感染嚴重、腹部開放手術后致使機體處于高度應激狀態(tài)患者的鎮(zhèn)痛治療。

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