何濤

（山西醫(yī)科大學汾陽學院，山西 汾陽 032200）

增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）是糖尿病嚴重的并發(fā)癥之一[1]。隨著糖尿病患病率逐年升高，PDR患者也逐年增多，玻璃體積血、纖維增殖膜、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和持久的黃斑水腫滲出，常導(dǎo)致PDR患眼嚴重的視力下降甚至失明，給患者帶來巨大的痛苦，也給社會造成極大的危害及負擔。雷珠單抗可特異性結(jié)合具生物活性形式的VEGF-A。而研究[2]表明，增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變中VEGF-A的水平顯著升高。目前，雷珠單抗等抗VEGF藥物已廣泛應(yīng)用于新生血管性眼底病的治療，且治療安全有效[3-5]；但PDR患者需定期玻璃體腔注射雷珠單抗控制眼部病情復(fù)發(fā)，給患者和家人帶來極大的經(jīng)濟負擔。IL-18是一多效性的炎性因子，有實驗[6]表明，在濕性老年性黃斑變性（aging macular degeneration，AMD）病變過程中，Brush膜巨噬細胞中蛋白復(fù)合物NLRP3可以調(diào)控IL-18分泌。IL-18最初被證明能夠誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生[7]；隨后研究發(fā)現(xiàn)，IL-18有效抑制體外毛細血管內(nèi)皮細胞增殖。在1999年，研究[8]證明IL-18可有效治療FGF-2誘導(dǎo)形成的角膜新生血管。有研究[9-10]表明，角膜新生血管化病理過程中新生血管的形成與IL-18濃度水平降低密切相關(guān)。有研究[11-12]顯示：貝伐單抗玻腔注射術(shù)可明顯下調(diào)PDR黃斑水腫患眼房水VEGF及其他炎性因子濃度，但患眼黃斑水腫常常復(fù)發(fā)，需多次定期注射抗VEGF藥物維持療效。而有大量實驗證明：IL-18具有抑制新生血管形成作用，故推測抗VEGF玻腔注射術(shù)在明顯下調(diào)VEGF濃度的同時也減低了IL-18的濃度，而導(dǎo)致IL-18抑制新生血管形成作用削弱，這可能是眼底新生血管性疾病玻腔抗VEGF藥物玻腔注藥術(shù)后消退新生血管療效差及易復(fù)發(fā)的原因。目前少有關(guān)于PDR患者雷珠單抗玻腔注射術(shù)后對玻璃體中IL-18濃度影響的研究。本研究測定分析實驗組和對照組玻璃體標本中IL-18濃度差異，擬探討雷珠單抗等抗VEGF藥物治療增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變的利弊關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年10月～2017年12月行玻璃體切割手術(shù)的43例（49患眼）PDR患者玻璃體標本和18例（18患眼）特發(fā)黃斑前膜患者玻璃體標本作為研究對象，患眼入組要求無玻璃體切除手術(shù)史，無惡性腫瘤疾病史，無自身免疫性疾病史。①PDR患者43例（49患眼）為實驗組，其中男20例，女23例；年齡41～68歲，平均年齡（56.27±7.68）歲。根據(jù)患眼是否在玻璃體切除術(shù)前進行玻腔注射雷珠單抗（Intravitreal Ranibizumab,IVR）將其分為IL-18 PDR玻腔注射組和IL-18未行玻腔注射組；隨機留取18例PDR患者血清作為IL-18血清標本為對照組。a.IL-18玻腔注射組22例（25患眼），男10例，女12例；年齡40～68歲，平均年齡（52.95±8.57）歲；糖尿病病程1～18年，平均病程（10.15±7.26）年。b.IL-18未行玻腔注射組21例（24患眼），男10例，女11例；年齡40～68歲，平均年齡（57.58±7.27）歲；糖尿病病程2～20年，平均病程（8.65±5.24）年。c.對照組男9例，女9例；年齡40～65歲，平均年齡（51.86±8.93）歲；糖尿病病程1～20年，平均病程（10.27±6.91）年。②特發(fā)黃斑前膜18例（18患眼）玻璃體標本為空白對照組，18例患者無其它眼部疾病史和糖尿病史，其中男9例，女9例；年齡42～79歲，平均年齡（62.65±8.67）歲。4組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法 PDR患者手術(shù)前要求空腹血糖＜7～8 mmol/L。玻腔注射組患者玻腔注入雷珠單抗1.5 mg,玻璃體標本要求在患眼雷珠單抗注射術(shù)后10天內(nèi)行玻切手術(shù)時采集。使用ELISA測定各組玻璃體IL-18濃度。

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

IL-18玻腔注射組、IL-18未行玻腔注射組、IL-18血清標本對照組和空白對照組中IL-18平均濃度分別為（105.40±18.82）、（161.36±65.87）、（195.21±103.15）、（105.62±24.38）pg/ml；IL-18玻腔注射組IL-18濃度低于未行玻腔注射組和血清標本對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。IL-18未行玻腔注射組與空白對照組IL-18濃度比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但與IL-18血清標本對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

有研究[13]發(fā)現(xiàn)切除了視網(wǎng)膜IL-18基因的小鼠出生早期有異常視網(wǎng)膜血管形成和過度表達促新生血管形成因子的表現(xiàn)；隨后又有實驗發(fā)現(xiàn)IL-18可抑制內(nèi)皮細胞和RPE細胞分泌VEGF。且有研究[14-15]證明，IL-18可明顯減輕在獼猴和小鼠模型中視網(wǎng)膜激光光凝誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管生成。推測玻腔注射IL-18作為抗VEGF藥物的替代輔助治療方法用于年齡相關(guān)性黃斑變性的治療。結(jié)合本文的研究結(jié)果：IL-18玻腔注射組下調(diào)玻璃體IL-18濃度效果明顯，可推斷雷珠單抗等抗VEGF藥物玻腔注射治療PDR在特異性結(jié)合VEGF-A從而降低玻璃體VEGF水平的同時，削弱了IL-18對PDR新生血管形成的抑制作用。

綜上所述，玻腔抗VEGF藥物注射治療PDR有利有弊，而抗VEGF藥物玻腔注射聯(lián)合IL-18玻腔注射對于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變等新生血管性眼病療效更佳，這有待于我們進一步思考和研究。