【作　者】楊笑鶴，馬琳榕，王雯，甄輝

1 浙江省醫(yī)療器械審評中心（浙江省醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和安全研究中心），杭州市，311121

2 浙江省藥品認證檢查中心，杭州市，310013

隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的快速發(fā)展、醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高及臨床診斷的需要，體外診斷試劑及臨床檢驗儀器得到了越來越廣泛的應(yīng)用，新產(chǎn)品、新技術(shù)層出不窮。體外診斷試劑直接關(guān)系到疾病性質(zhì)的定位、病情程度的把握、治療方案的選擇及治療預(yù)后的評判，與民眾生命安全和健康關(guān)系重大，因此，體外診斷相關(guān)產(chǎn)品的安全有效性顯得尤為重要。其中，上市前的技術(shù)審評、規(guī)范檢查，上市后的不良事件監(jiān)測、飛行檢查及再評價等貫穿了產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管過程。本文站在監(jiān)管者的角度，對體外診斷相關(guān)產(chǎn)品在全生命周期監(jiān)管中遇到的常見問題進行了匯總分析，并提出了相應(yīng)的監(jiān)管建議。

1　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市前監(jiān)管審評環(huán)節(jié)常見問題分析

按照我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)要求，體外診斷試劑產(chǎn)品在上市前應(yīng)進行注冊審評審批，擬上市產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第5號）、《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第6號）、國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號）等相關(guān)配套法規(guī)規(guī)章文件的要求。在技術(shù)審評過程中，我們發(fā)現(xiàn)，我省的二類體外診斷試劑申報產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)常見問題如下：

（1）產(chǎn)品名稱：不符合命名規(guī)則或習(xí)慣，夾雜英文表述。

（2）注冊單元劃分：多項聯(lián)檢項目協(xié)同診斷意義不明確；已獲得注冊證的多項聯(lián)檢項目，注冊申請人試圖通過許可變更途徑新增與預(yù)期用途無關(guān)的檢測項目；單項檢測項目與多項檢測項目混在一個注冊單元中；單試劑與雙試劑混在一個注冊單元中；藥敏、培養(yǎng)基等產(chǎn)品注冊單元劃分不夠規(guī)范。

（3）綜述資料：缺少有關(guān)生物安全性方面的說明及證明性文件。

（4）研究性資料：研究所用材料的來源不清，評價指標(biāo)、計算和統(tǒng)計方法不明確；校準(zhǔn)品溯源鏈斷裂，質(zhì)控品未提供在所有適用機型上的定值資料；陽性判斷值或參考區(qū)間的樣本選擇與分類統(tǒng)計未依據(jù)產(chǎn)品特性充分考慮性別、年齡、地域等差異；參考區(qū)間驗證結(jié)論與統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果不一致時，盲目追求與參考文獻的一致性；穩(wěn)定性研究資料中缺少運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性及多次凍融的研究資料；長期穩(wěn)定性研究試驗的起始時間為原材料采購時間或半成品檢驗時間，生產(chǎn)日期、效期、失效日期等概念不清。

（5）臨床評價資料：試驗操作未按方案執(zhí)行；病歷的選擇（陽性病歷數(shù)量、范圍、年齡因素、疾病背景）未充分考慮與產(chǎn)品預(yù)期用途中表述的臨床適應(yīng)癥的匹配性；對比試劑的選擇，未充分考慮可比性、方法學(xué)、預(yù)期用途、參考區(qū)間、性能指標(biāo)、樣本類型等因素； 對試驗結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析時，未對不符合的結(jié)果產(chǎn)生的原因進行分析等。

（6）產(chǎn)品技術(shù)要求：經(jīng)檢驗機構(gòu)預(yù)評價的產(chǎn)品技術(shù)要求與申請注冊的產(chǎn)品技術(shù)要求不一致；準(zhǔn)確度的檢驗方法未經(jīng)注檢驗證； 應(yīng)變更未及時申請變更的（需申請變更的原則：注冊證及其附件載明的內(nèi)容有變化，需申請許可事項變更）等。

（7）說明書：預(yù)期用途的描述不夠客觀、準(zhǔn)確；易遺漏生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期項等。

2　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市前、后現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)常見問題

體外診斷試劑在市場準(zhǔn)入、生產(chǎn)、銷售以及使用過程中必須符合相關(guān)法規(guī)規(guī)定，以確保產(chǎn)品安全性和有效性。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）規(guī)定，目前對體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場檢查主要包括上市前的注冊質(zhì)量管理體系核查，以及上市后的日常監(jiān)督檢查。兩種類型的現(xiàn)場檢查均依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及體外診斷試劑附錄，但檢查目的和側(cè)重點不同，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷類型也有所區(qū)別。

注冊體系核查發(fā)現(xiàn)的主要問題：

（1） 產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)歷史文檔不全。設(shè)計輸入資料與設(shè)計輸出技術(shù)文件有部分內(nèi)容無法對應(yīng)和銜接。設(shè)計輸出與注冊申報材料內(nèi)容有不一致的情況。不能體現(xiàn)體外診斷試劑成分、配置要求、性能指標(biāo)等關(guān)鍵技術(shù)信息的來源和依據(jù)。

（2） 設(shè)計轉(zhuǎn)換未完成。研發(fā)階段體外診斷試劑的生產(chǎn)主要由研發(fā)人員通過手工配置調(diào)試的方式生產(chǎn)，但產(chǎn)品定型申請注冊時，需要將研發(fā)階段的小批量試樣轉(zhuǎn)換為正式生產(chǎn)的大批量生產(chǎn)模式，但企業(yè)為了節(jié)約時間盡快上市，申請注冊時往往尚未完成轉(zhuǎn)換工作，現(xiàn)場檢查時就容易發(fā)現(xiàn)在原材料的批量采購驗證、批量生產(chǎn)工藝研究等方面存在缺陷。

（3） 樣品試生產(chǎn)階段管理存在缺陷。研發(fā)過程及樣品試生產(chǎn)過程質(zhì)量管理體系運行不夠完善，對研發(fā)階段生產(chǎn)的樣品、原材料往往缺少購買記錄，生產(chǎn)過程和檢驗過程的原始記錄保留不全，導(dǎo)致對整個研發(fā)過程的樣品真實性判定存在風(fēng)險。

日常監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題：

（1） 生產(chǎn)、銷售、使用未取得醫(yī)療器械注冊證的體外診斷試劑。已廢止的《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》第十五條規(guī)定：“僅用于研究、不用于臨床診斷的產(chǎn)品不需要申請注冊，但其說明書及包裝標(biāo)簽上必須注明t僅供研究、不用于臨床診斷?的字樣”。有些不法分子利用該條規(guī)定，將未經(jīng)注冊的試劑通過臨床研究的借口供臨床違規(guī)使用。

（2） 生產(chǎn)、銷售或贈送、使用無產(chǎn)品注冊證書的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品。按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》第十九條的相關(guān)規(guī)定，體外診斷儀器使用的標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品是按醫(yī)療器械進行管理的，并且需要注冊。而在現(xiàn)實中，部分廠家在進行有證試劑銷售時，會提供無證的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品供臨床配套使用。

（3） 冷鏈運輸無法保障。體外診斷試劑不少是生物試劑，對其生產(chǎn)、運輸、儲存都有嚴(yán)格的條件要求。目前冷鏈物流的硬件設(shè)施不足、市場化程度較低、運輸費用較高，而且體外診斷試劑發(fā)貨散、少，目前利用冷鏈車運輸體外診斷試劑的并不多。大多數(shù)體外診斷試劑仍采用泡沫箱加冰袋的包裝形式來控制試劑運輸過程中的溫度，這樣的運輸模式并不能完全達到體外診斷試劑運輸穩(wěn)定性的要求。

3　體外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品上市后不良事件監(jiān)測環(huán)節(jié)常見問題

自2012年1月至2017年2月，浙江省上報的診斷試劑及臨床檢驗儀器的不良事件報告共592份，詳見表1?？傮w來看，近5年我省不良事件的上報水平逐漸提高。

診斷試劑產(chǎn)品發(fā)生不良事件的主要原因有：

（1）使用場所為家庭。涉及的產(chǎn)品有人絨毛膜促性腺激素檢測試紙、血糖試紙和排卵預(yù)測試紙，事件發(fā)生的原因主要為產(chǎn)品本身質(zhì)量問題或使用者操作不當(dāng)。

（2）使用場所為醫(yī)療機構(gòu)及其他。①質(zhì)量問題：產(chǎn)品本身存在的；②運輸問題：產(chǎn)品在運輸過程中發(fā)生倒置、擠壓、碰撞，運輸不符合冷鏈運輸要求等；③儲存問題：溫度過低（導(dǎo)致產(chǎn)品結(jié)冰），受潮等；④包裝、標(biāo)識問題：試劑缺失，標(biāo)簽打印錯誤或貼反，條碼錯誤或異常等；⑤配套儀器問題：儀器不配套，產(chǎn)品配套儀器部件故障（包括清洗不徹底、加樣針污染等），儀器老化等；⑥操作不當(dāng)問題：未正確進行校準(zhǔn)程序（包括使用非配套校準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品使用不規(guī)范、更換批號后未進行校準(zhǔn)、未進行空白校準(zhǔn)、儀器檢修后未進行校準(zhǔn)等），誤拿誤用，試劑混批使用，樣本處理操作不當(dāng)或污染等。

表1　近5年診斷試劑及臨床檢驗儀器不良事件報告數(shù)量分析Tab.1 The quantity analysis of the adverse event reports of diagnostic reagents and clinical inspection instruments in fi ve years

臨床檢驗儀器發(fā)生不良事件的主要原因有：

（1）使用場所為家庭。涉及的產(chǎn)品全部為血糖儀，其發(fā)生不良事件的原因主要為患者操作有誤、血糖儀質(zhì)量問題或測量有偏差。

（2）使用場所為醫(yī)療機構(gòu)及其他。①儀器質(zhì)量問題、性能不穩(wěn)定；②儀器內(nèi)部、配件/零件故障或損壞：內(nèi)部電路損壞、主板故障等，進樣針磨損或堵孔、連接管老化、芯片損壞等；③軟件問題（包括電腦中病毒）；④配套試劑問題：不配套或配套試劑質(zhì)量問題；⑤儀器操作不當(dāng)。

從發(fā)生不良事件的成因看，主要原因以運輸、儲存、試劑與儀器的配套性、使用者操作的規(guī)范性等為主。

4　全生命周期監(jiān)管建議

近日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確了加強藥品醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管的理念。通過對診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品在全生命周期監(jiān)管中存在的問題進行梳理，形成以下幾點建議：

一是應(yīng)重視對診斷試劑和臨檢儀器的聯(lián)合評價。按照我國的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)規(guī)定，診斷試劑是按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第44號）

體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明”（以下簡稱44號公告）中的相關(guān)要求提交申報資料的，而臨床檢驗儀器是按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第43號）“醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明”（以下簡稱43號公告）中的相關(guān)要求提交申報資料的，從法規(guī)體系的角度講，對診斷試劑和臨檢儀器的申報資料要求，安全有效的評價路徑是完全不同的。在現(xiàn)實中，企業(yè)為了實現(xiàn)將國產(chǎn)試劑和儀器替代進口試劑和儀器，往往不是通過系統(tǒng)與系統(tǒng)的比對進行評價的，而是通過在申報診斷試劑產(chǎn)品時，將待評價試劑與國外已注冊設(shè)備作為系統(tǒng)做臨床試驗，取得試劑的注冊證，再通過診斷試劑許可事項變更途徑新增適用機型，新增其國產(chǎn)設(shè)備，此時，僅通過提交相應(yīng)的分析性能評估資料即可，而不需要通過第三方檢驗或臨床試驗的驗證。對于國產(chǎn)臨檢儀器注冊時，則往往是按照普通器械注冊的法規(guī)要求，走免臨床目錄或同品種比對的路徑，獲得注冊證，也規(guī)避了國產(chǎn)儀器與其生產(chǎn)的配套試劑的聯(lián)合臨床試驗。在不良事件監(jiān)測過程中，我們也發(fā)現(xiàn)了存在儀器與試劑不配套或二者作為系統(tǒng)測量有偏差的問題，如血糖儀等。因此，從監(jiān)管法規(guī)的角度，要求診斷試劑與其配套儀器作為系統(tǒng)進行聯(lián)合評價，并做相應(yīng)的指標(biāo)要求，對于產(chǎn)品的安全有效性的評價，十分有必要。

二是應(yīng)對現(xiàn)行法規(guī)進行不斷的修訂和完善，使得相對人不論通過哪種申請途徑想要達到同樣的目的，法規(guī)要求應(yīng)保持一致。如在44號公告中，首次注冊時，要求提交產(chǎn)品注冊檢驗報告（《條例》修訂的征求意見稿中將此要求修訂為注冊檢驗報告、自檢報告、委托檢驗報告均可），而在許可事項變更時，若企業(yè)申請變更產(chǎn)品儲存條件和/或有效期，及修改產(chǎn)品技術(shù)要求但不降低產(chǎn)品有效性的變更，僅需提交相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料或分析性能評估資料即可，不需要提交注冊檢驗做第三方驗證。這與首次注冊時需做第三方驗證的要求有偏差，即在變更時將主動權(quán)交給了企業(yè)。而在43號公告中，首次注冊時，要求提交產(chǎn)品注冊檢驗報告，在申請許可事項變更時，針對變化部分需提交注冊檢驗報告，仍需第三方做驗證。這與診斷試劑在變更時將主動權(quán)放給企業(yè)的思路是完全不同的。即從法規(guī)體系的角度講，普通醫(yī)療器械產(chǎn)品，首次、變更、延續(xù)，不論通過哪種注冊方式，想要達到同樣的目的，所提交資料要求基本一致；而對于體外診斷試劑產(chǎn)品，企業(yè)可通過首次申報取得注冊證后，再申請變更，修改性能指標(biāo)、穩(wěn)定性等要求，而規(guī)避了提交檢驗報告的要求。盡管目前申報資料真實性的主體責(zé)任在企業(yè)，但通過上市后的監(jiān)管去實際驗證產(chǎn)品的安全有效性，從風(fēng)險收益比的角度考慮，增加了使用者和患者的承擔(dān)成本，風(fēng)險較高。從上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)看，診斷試劑的穩(wěn)定性和效期等問題也是占了不小的比例，因此，建議完善法規(guī)，加強監(jiān)管。

三是應(yīng)完善對注冊證及其附件的核發(fā)與管理，便于操作和監(jiān)管。我們知道，我國目前的注冊法規(guī)，診斷試劑產(chǎn)品，核發(fā)的是產(chǎn)品注冊證及其附件（附件含產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品說明書），而普通器械產(chǎn)品，核發(fā)的也是產(chǎn)品注冊證及其附件（但附件僅含產(chǎn)品技術(shù)要求）。根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第4號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第5號）中第五十二條、第六十二條的規(guī)定，取得注冊變更文件后，注冊人應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更內(nèi)容自行修改產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書和標(biāo)簽。而在實際操作層面，企業(yè)根據(jù)變更批件修訂其相應(yīng)附件的能力，修訂的尺度把握，準(zhǔn)確與否，是否有超范圍修訂的情況，均不可控；對于上市后監(jiān)管環(huán)節(jié)，監(jiān)管人員也往往面臨同一個產(chǎn)品多個產(chǎn)品技術(shù)要求和說明書的情形，由于自行修訂的相應(yīng)附件均無藥監(jiān)局核準(zhǔn)的章，監(jiān)管人員現(xiàn)場去辨識哪一版是企業(yè)應(yīng)實際執(zhí)行的版本也有一定的難度。建議進一步完善對注冊證及其附件的核發(fā)與管理，更便于實際操作和監(jiān)管工作。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 中華人民共和國國務(wù)院令第650號,醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例[EB/OL]. 2014-3-7. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號, 醫(yī)療器械注冊管理辦法[EB/OL]. 2014-7-30. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號, 體外診斷試劑注冊管理辦法[EB/OL]. 2014-7-30. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103757.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第44號）, 關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[EB/OL]. 2014-9-5. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106096.html.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第43號）, 關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[EB/OL]. 2014-9-5. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/106095.html.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告（2014年第129號）, 關(guān)于醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊申報有關(guān)問題的公告[EB/OL]. 2014-11-25. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0068/109780.html.