袁洪波，張伶俐，楊春松

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都　610041； 2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，四川 成都　610041； 3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實驗室，四川 成都610041)

環(huán)孢素(cyclosporine A，CsA)為環(huán)狀中性疏水多肽，能較強(qiáng)地選擇性作用于T淋巴細(xì)胞[1]，是特異性較強(qiáng)的第3代免疫抑制劑。自1978年Calne首先將CsA用于治療腎移植急性排斥反應(yīng)后，CsA迅速成為免疫抑制治療的一線藥物[2]。目前，CsA已被廣泛用于各種自身免疫性疾病和器官移植；用于治療和預(yù)防某些寄生蟲??；與一些藥物聯(lián)合應(yīng)用，以逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥的多重耐藥。CsA在常規(guī)劑量下治療窗窄，生物利用度和藥動學(xué)個體差異大，不良反應(yīng)多[3-4]。兒童患者由于其神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及許多臟器發(fā)育尚不完善，體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝、排泄及藥效學(xué)特點(diǎn)具有明顯的特異性。因此，兒童使用CsA時，給藥劑量存在很大的差異，且易引起毒性反應(yīng)。治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)是在藥動學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化的分析技術(shù)，通過測定血液中或者其他體液中藥物的濃度，實現(xiàn)臨床給藥個體化，在提高藥物安全性和有效性的同時最大限度地減少或避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，減輕患者的藥源性損傷，同時也為藥物過量中毒的診斷和處理提供有價值的實驗室依據(jù)。TDM作為臨床藥學(xué)服務(wù)的一項重要手段，對于保證臨床用藥尤其是治療指數(shù)低、安全范圍小的藥物的安全性和有效性具有重要的意義。本研究通過對兒童患者CsA TDM研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，從另一種角度論證進(jìn)行兒童患者血藥濃度監(jiān)測的必要性，為臨床用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、非RCT、病例對照研究、隊列研究及系列病例報告；文種限中英文。

1.1.2研究對象：使用CsA治療進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的兒童患者；用藥目的、劑量及療程不限。

1.1.3干預(yù)措施：是否設(shè)置對照組不限；若設(shè)置對照組，其干預(yù)措施不限。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：CsA全血谷濃度(C0)達(dá)標(biāo)率、CsA服藥2 h后血藥濃度(C2)達(dá)標(biāo)率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)局指標(biāo)中未包含上述需觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)；動物實驗或綜述。

1.2　文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索Pubmed、the Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫，收集兒童患者使用CsA的RCT、非RCT、病例-對照研究、隊列研究和病例系列報告，檢索時限均從自建庫至2016年12月25日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括“環(huán)孢素”“環(huán)孢霉素”“環(huán)孢菌素”“治療藥物監(jiān)測”“TDM”“藥物監(jiān)測”“治療監(jiān)測”“血藥濃度監(jiān)測”及“血清濃度監(jiān)測”等；英文檢索詞包括“child*”“adolescenc*”“infant*”“toddler*”“pediatr*”“paediatr*”“cyclosporine”“cyclosporin”“ciclosporin”“cyclosporin A”“Neoral”“Sandimmun Neoral”“Drug Monitoring”“Monitoring，Drug”“Therapeutic Drug Monitoring”“Drug Monitoring，Therapeutic”及“Monitoring，Therapeutic Drug”等。

1.3　文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如遇分歧，交由第3名研究者裁決。首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定是否納入。采用自制的資料提取表提取資料，具體內(nèi)容包括文題、作者、發(fā)表日期、發(fā)表地區(qū)、研究設(shè)計、樣本量及結(jié)局指標(biāo)等一般資料。

1.4　統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 12.0軟件對各結(jié)局事件發(fā)生率進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。首先采用χ2檢驗對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗，并結(jié)合I2對異質(zhì)性的大小進(jìn)行定量分析。若P<0.1和(或)I2>50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢相關(guān)文獻(xiàn)1 966篇，采用EndNote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)517篇，閱讀文題和摘要排除受試對象、研究措施與納入標(biāo)準(zhǔn)不符合的文獻(xiàn)1 339篇，剩余110篇文獻(xiàn)閱讀全文復(fù)篩，最終納入8篇文獻(xiàn)[5-12]，其中RCT 1篇，病案系列7篇。涉及患者736例，年齡0～21歲；男女患者比例為400 ∶243，未注明性別93例；所患疾病多為腎移植、心移植、再生障礙性貧血、腎病綜合征、慢性血小板減少性紫癜及復(fù)發(fā)性腎病綜合征等，其中，腎移植98 例，心移植61例，再生障礙性貧血124例，腎病綜合征15例，慢性血小板減少性紫癜13例，復(fù)發(fā)性腎病綜合征44例，其他34例，未注明診斷346例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2　納入文獻(xiàn)的基本特征

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1　Flow chart of literature screening

納入文獻(xiàn)研究地區(qū)研究類型總病例數(shù)男性/女性(例)年齡(x±s)疾病類型測量指標(biāo)指標(biāo)范圍/(ng/ml)達(dá)標(biāo)率/%Ferraresso等(2005年)[5]意大利前瞻性研究6444/20<21歲(132±5)腎移植C2—72Hmiel等(2007年)[6]美國隊列研究125/7<14歲(48±52)心臟移植C2—58David?Neto等(2002年)[7]巴西回顧性研究3418/16<14歲(10±2)腎移植C0100～30076Flippin等(2000年)[8]美國回顧性研究49—<18歲心臟移植C0101～44988李文靜等(2014年)[9]中國回顧性研究325201/1241～20歲未說明C050～45071倪韶青等(2008年)[10]中國回顧性研究7435/392個月～158歲再生障礙性貧血、嗜血細(xì)胞細(xì)綜合征C2200～40052卓儀等(2010年)[11]中國回顧性研究13497/378個月～13歲再生障礙性貧血、慢性血小板減少性紫癜、腎病綜合征等C075～20076Ishikura等(2008年)[12]日本RCT44Sep?350～11+歲復(fù)發(fā)性腎病綜合征C0，C2——

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—” represents unrelated data

2.3　CsA血藥濃度單組率的Meta分析結(jié)果

各結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各納入研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2均>50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，兒童患者進(jìn)行CsA的TDM后，其C0達(dá)標(biāo)率為0.77(95%CI=0.70～0.83)，C2達(dá)標(biāo)率為0.61(95%CI=0.45～0.76)。

2.3.1C0單組率的Meta分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗結(jié)果，Q統(tǒng)計量χ2=7.26，相應(yīng)P=0.06，I2統(tǒng)計量=58.66%，提示研究間存在中度異質(zhì)性；取隨機(jī)效應(yīng)模型，合并CsAC0達(dá)標(biāo)率的點(diǎn)估計(95%CI)為0.77(0.70～0.83)，見圖2。

圖2　C0單組率的Meta分析森林圖Fig 2　Forest plot of Meta-analysis on single set rate of C0

2.3.2C2單組率的Meta分析結(jié)果：異質(zhì)性檢驗結(jié)果，Q統(tǒng)計量χ2=7.51，相應(yīng)P=0.02，I2統(tǒng)計量=73.35%，提示研究間存在異質(zhì)性；取隨機(jī)效應(yīng)模型，合并CsAC2達(dá)標(biāo)率的點(diǎn)估計(95%CI)為0.61(0.45～0.76)，見圖3。

圖3　C2單組率的Meta分析森林圖Fig 3　Forest plot of Meta-analysis on single set rate of C2

2.4　RCT

Ishikura等[12]的CsA治療頻繁復(fù)發(fā)性腎病綜合征的前瞻性隨機(jī)多中心試驗結(jié)果顯示，根據(jù)CsA血濃度調(diào)整給藥劑量患兒腎病復(fù)發(fā)的危險比為固定劑量給藥患兒的0.37倍，即HR=0.37(95%CI=0.18～0.79，P=0.01)；其無進(jìn)展生存率為固定劑量給藥患兒的1.34倍(75% vs.56%)，即其腎病進(jìn)展的危險比是固定劑量給藥的0.48倍(HR=0.48，95%CI=0.16～1.38，P=0.17)。

3　討論

3.1　兒童患者使用CsA的現(xiàn)狀

自20世紀(jì)70年代首次用于人體移植以來，CsA已成為常用的免疫抑制，主要用于減少實體器官移植受者的免疫反應(yīng)，以防止受體對供體移植物產(chǎn)生排斥反應(yīng)。CsA還被用于治療復(fù)發(fā)性腎病綜合征[13-16]，但臨床需嚴(yán)格掌握CsA 的適應(yīng)證、用藥劑量和療程，同時嚴(yán)密監(jiān)測CsA的血濃度及肝腎功能、血壓等指標(biāo)，則可能減少CsA的不良反應(yīng)，最大程度發(fā)揮其治療效果。CsA還可作為激素依賴型或激素耐藥型腎病綜合征的選擇性治療藥物之一，特別是在細(xì)胞毒性藥物不耐受或出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒，長期應(yīng)用CsA的安全性和耐受性均較好。但潛在的腎毒性是臨床上制約CsA長期使用的重要因素。CsA在常規(guī)劑量下，治療窗窄，生物利用度和藥動學(xué)個體差異大，不良反應(yīng)多，如腎損害、高血鉀、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、胃腸系統(tǒng)毒性、多毛癥和牙齦增生等[17-18]，其中腎毒性是CsA最重要的副作用[19-20]。Fujinaga等[21]的研究結(jié)果提示，用藥36個月及用藥時年齡<5歲是發(fā)生CsA相關(guān)腎病的獨(dú)立危險因素。故宋紅梅[22]認(rèn)為，在用藥期間必須監(jiān)測CsA的血藥濃度和腎功能，如果血肌酐較基礎(chǔ)值增高30%(即使這種增加在正常范圍內(nèi))即應(yīng)減少CsA的用量；對接受長期(>2年)持續(xù)CsA治療的兒童，應(yīng)定期監(jiān)測。也有報道提出，可使用小劑量CsA以減少其腎毒性的風(fēng)險[23]。

3.2　開展CsA藥物濃度監(jiān)測對于制訂個體化給藥方案具有重要意義

由于兒童安全用藥資料匱乏，臨床上對于不同年齡段兒童的給藥劑量，多采用按體質(zhì)量或體表面積等在成人劑量基礎(chǔ)上進(jìn)行折算。但與成人相比，兒童患者由于個體本身和個體間原因，其生物利用度和藥動學(xué)方面的差異更大，變化更明顯[24]。吳朝暉等[25]的研究結(jié)果顯示，少年組CsA劑量比成人組僅減少3.8%，但少年組CsA濃度卻比成人組減少了40.2%，CsA濃度與劑量的比值減少了39.6%，故少年患者術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測CsA血藥濃度，適時調(diào)整給藥劑量，以預(yù)防和減少排斥反應(yīng)。兒童CsA代謝轉(zhuǎn)換被認(rèn)為比成人快[26-27]，這與體內(nèi)CsA主要代謝酶CYP3A4含量有關(guān)，兒童年齡越低，肝臟體積與體質(zhì)量之比越高[28]，表明CsA的藥動學(xué)存在年齡差異。倪韶青等[10]在研究中對不同年齡組兒童CsA藥物濃度進(jìn)行了監(jiān)測，結(jié)果顯示，各年齡段兒童的平均給藥劑量具有顯著差異，2.1～3歲患兒平均給藥劑量最大，其次依次為3.1～6、1.1～2、6.1～8、8.1～12、12.1～16及0～1歲。在臨床上考慮不同年齡兒童的個體發(fā)育特征，對于增加首劑量給藥的有效性非常重要。卓儀等[11]的研究結(jié)果提示，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒的具體情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)及肝腎功能等指征，制訂個體化給藥方案，不必強(qiáng)求其血藥濃度是否在參考范圍內(nèi)，應(yīng)盡量保持在相對較低水平。

3.3　CsA谷濃度和峰濃度的監(jiān)測對提高患兒有效血藥濃度具有重要意義

本研究納入7篇有關(guān)兒童患者使用CsA時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的研究，其有效血藥濃度達(dá)標(biāo)率的Meta分析結(jié)果顯示，C0達(dá)標(biāo)率為0.77(95%CI=0.70～0.83)，C2達(dá)標(biāo)率為0.61(95%CI=0.45～0.76)。CsA血藥濃度在有效范圍內(nèi)的有效性高。李文靜等[9]的研究結(jié)果顯示，接受CsA治療的患者中，低濃度組有效率為38.20%，有效血藥濃度組有效率為90.09%。要使CsA血藥濃度盡可能在有效血藥濃度范圍內(nèi)，反復(fù)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測是必不可少的，檢測越連續(xù)、次數(shù)越多，據(jù)血藥濃度調(diào)整給藥劑量，其達(dá)標(biāo)率越高[29-30]。說明進(jìn)行治療TDM有利于提高目標(biāo)藥物的有效血藥濃度達(dá)標(biāo)率，故對兒童患者進(jìn)行CsA的TDM是十分必要的。

3.4　本研究的局限性

本研究力求證明CsA血藥濃度監(jiān)測的必要性，使用的主要是血藥濃度達(dá)標(biāo)率指標(biāo)，屬于一個單臂研究，無論是C0達(dá)標(biāo)率還是C2達(dá)標(biāo)率，各研究間均顯示有異質(zhì)性(I2統(tǒng)計量分別為58.66%和73.35%)，這可能與各研究的干預(yù)措施如劑型、劑量、檢測方法、各達(dá)標(biāo)濃度、各檢測儀器及各濃度范圍標(biāo)準(zhǔn)等多因素有關(guān)。同時，由于本研究納入的文獻(xiàn)大部分為病例系列研究，僅有1篇RCT，故本研究的結(jié)論還需要更多質(zhì)量更高的RCT進(jìn)一步驗證。

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