李盼，李建權(quán)，趙紅艷，王蒙琴

（1.包頭醫(yī)學院包鋼三院臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010；2.包頭醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

隨著我國人民生活水平的不斷提高，對孕產(chǎn)婦及新生兒的安全性提出了更高的要求，同時，國家二胎政策的開放，加之生活水平提高及輔助生育技術的進展，高齡產(chǎn)婦也逐漸增多，隨之妊娠合并癥的發(fā)病率也逐漸提高，尤以常見的妊娠合并癥如妊娠期高血壓疾病增高為著。妊娠期高血壓疾病是妊娠期孕婦特有的與血壓升高并存的一類疾病，常發(fā)生于妊娠20周及產(chǎn)后兩周，我國發(fā)生率約5%～12%[1]，妊娠期高血壓疾病臨床上主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫，部分患者嚴重時可出現(xiàn)抽搐。此類疾病嚴重危害孕產(chǎn)婦及新生兒的健康，也是孕產(chǎn)婦及新生兒死亡率升高的主要原因。妊娠期高血壓疾病分為妊娠期高血壓、子癇前期、子癇以及慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠[1]。雖然國內(nèi)外對妊娠期高血壓疾病進行了廣泛深入的研究，但目前關于妊娠期高血壓疾病的病因仍不明。目前公認的高危因素有年齡、體質(zhì)量、既往心、腦、腎疾病史、高血壓家族史及多胎妊娠等。

近年來關于同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）的廣泛研究，認為高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是早期心腦血管疾病的獨立發(fā)病因素，包括妊娠期高血壓疾病，其主要致病因素可能與高同型半胱氨酸血癥損傷血管內(nèi)皮，而妊娠期高血壓疾病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮的損傷[2]。動物實驗也證實：高同型半胱氨酸血癥可以誘發(fā)孕期老鼠產(chǎn)生妊娠期高血壓的典型改變[3]。緊抓目前研究熱點高同型半胱氨酸血癥與妊娠期高血壓疾病的相關臨床研究，綜述如下。

1 同型半胱氨酸的代謝特點及其影響因素

1.1 同型半胱氨酸的體內(nèi)代謝 Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，在人體中，是必需氨基酸甲硫氨基酸脫甲基產(chǎn)生的重要中間代謝產(chǎn)物，本身并不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，有細胞毒性，對人體內(nèi)含硫氨基酸的動態(tài)平衡起至關重要的作用。B族維生素（葉酸、維生素B12、維生素B6）是Hcy代謝的重要輔助因子，其易發(fā)生氧化產(chǎn)生超氧化物陰離子基團，從而刺激產(chǎn)生氧化應答反應。一般狀態(tài)下，Hcy的正常濃度為5～15 umol/L，大于16 umol/L通常被認為是HHcy[4-5]。同時，又將按照其濃度分為輕度、中度、高度，輕度Hcy濃度：16～305 umol/L、中度Hcy濃度：31～100umol/L、重度Hcy濃度：＞100 umol/L[6]。

1.2 同型半胱氨酸在體內(nèi)的代謝途徑有四種[7-9]①再甲基化途徑：在所有體細胞中可再甲基化途徑形成蛋氨酸，經(jīng)S-腺苷同型半胱氨酸水解生成的Hcy，在蛋氨酸合成酶的催化下，以維生素B12為輔助因子，以5-甲基四氫葉酸為甲基供體，啟動新的甲基轉(zhuǎn)移循環(huán)；②甲基化的替代途徑：在肝臟和腎臟細胞中再次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸，過程中以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下完成此過程；③轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy與絲氨酸以維生素B6為輔助因子，在β-胱硫醚合成酶的催化下生成胱硫醚；④Hcy可直接釋放到細胞外液中。由以上代謝途徑可見，四條代謝途徑的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異?；蛘叽x原料缺乏，都會出現(xiàn)Hcy的轉(zhuǎn)化代謝異常，導致其在體內(nèi)蓄積，導致HHcy，繼而對心腦血管系統(tǒng)產(chǎn)生相應影響。

1.3 同型半胱氨酸在體內(nèi)代謝的影響因素[9]

1.3.1 營養(yǎng)及飲食因素 首先影響因素為參與體內(nèi)Hcy代謝途徑的重要輔助因子B族維生素的缺乏，如葉酸、維生素B6、維生素B12，會影響代謝過程中關鍵酶的活性程度，繼而影響Hcy的轉(zhuǎn)化，導致Hcy在體內(nèi)的蓄積；其次為大量進食富含蛋氨酸的飲食，因其相當于增加原材料也會導致體內(nèi)Hcy的增加；最后有些不健康的生活方式如：大量慢性飲酒、咖啡因攝入、長期抽煙、飲濃茶、缺乏運動鍛煉等不良習慣也會導致血清Hcy水平升高，最后導致HHcy。大量研究發(fā)現(xiàn)并證實，血清中維生素B6、維生素B12及葉酸的水平越低，血清Hcy的水平越高[10]。

1.3.2 遺傳代謝障礙因素 Hcy代謝途徑中需要多種關鍵酶的參與，關鍵酶的活性改變常常會影響Hcy的水平，而影響關鍵酶活性的主要因素還是關鍵酶的基因突變，常見出現(xiàn)基因突變的關鍵酶主要有β-胱硫醚合成酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR），其中以C667T的替換引起亞甲基四氫葉酸還原酶缺失導致其活性降低可能是主要影響因素[11]。另外，其他種類的酶，如：內(nèi)皮一氧化氮合酶的基因突變也會導致血清Hcy水平升高[9]。

1.3.3 疾病因素 Hcy主要在腎臟進行代謝，因此腎功能異常的患者血清Hcy水平要高于正常人，而高血壓患者常有腎臟靶器官受累，由此也可以推測高血壓患者的血清Hcy水平高于非高血壓患者。另外，甲狀腺功能減退、嚴重貧血等疾病也會導致Hcy水平升高。

1.3.4 其他因素 血清Hcy水平也存在性別差異，男性的血清中Hcy水平高于女性，男性的HHcy患者也多于女性，同時孕期女性的Hcy代謝也有特征性變化；除了性別差異外，還存在年齡差異，大量研究發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平隨著年齡的增長呈逐漸升高趨勢，這與老年人腎功能減退、酶活性降低等因素有關。還有一些藥物也會影響血清Hcy水平，如甲氨蝶呤、二甲雙胍、利尿藥等，曾有研究證實，治療糖尿病藥物如二甲雙胍可以導致血清Hcy水平升高[12]，而降脂藥物如：阿托伐他汀鈣片可降低Hcy水平[9]。

1.4 同型半胱氨酸水平與心腦血管疾病的關系 有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國公民死亡的首要原因是心腦血管疾病，而在我國，預防心腦血管疾病，首要任務是預防腦卒中，因此高血壓疾病，同時包括妊娠期高血壓疾病，的治療就顯得尤為重要。目前有大量研究證實HHcy是心腦血管疾病發(fā)病的獨立危險因素，HHcy會增加患者心腦血管疾病的發(fā)病率，同時，在腦卒中發(fā)病風險的評估中，高血壓與高Hcy存在明顯的協(xié)同作用。降低Hcy的水平可減少心腦血管事件。

目前，已有研究顯示：在我國，高血壓的患者體內(nèi)普遍存在低葉酸、HHcy的現(xiàn)象[13]。并且HHcy與高血壓在心腦血管事件發(fā)病中具有協(xié)同作用，為了強調(diào)其目前的普遍性、危害性，我國胡大一等[14]學者提出了一個新的概念—H型高血壓，即高血壓合并高同型半胱氨酸血癥，定義為：伴同型半胱氨酸升高（血Hcy≥10 umol/L）的高血壓。我國高血壓指南并將HHcy將其列為重要的危險分層因素并建議在診斷高血壓病時進行篩查以及進行針對性的治療。

2 同型半胱氨酸在妊娠期高血壓的關系研究

對于妊娠期高血壓的患者，有研究證實妊娠期高血壓患者體內(nèi)的血清Hcy較正常孕婦明顯升高，關于HHcy導致的妊娠期高血壓疾病的研究也一直是熱點問題，下面將對HHcy導致妊娠期高血壓疾病的可能機制進行簡單闡述。

2.1 妊娠期母體的病理生理變化特點：婦女妊娠后，為維持胎兒的生長發(fā)育，母體的循環(huán)血容量會明顯增加，6～8周開始，32～34周達峰，增加到非妊娠狀態(tài)的40%～45%，心排出量也明顯增加，并且，婦女妊娠后早期及中期血壓偏低，24～26周后血壓會輕度升高，因此，對于有基礎心血管疾病的孕產(chǎn)婦，發(fā)生妊娠期高血壓的機率則大大增加。此外，在妊娠期，孕產(chǎn)婦對葉酸的需求量增加，但生活中又常常存在葉酸攝入不足，這樣也造成了孕婦體內(nèi)低葉酸的狀態(tài)，影響同型半胱氨酸的代謝，誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥，更增加了妊娠期高血壓的發(fā)病的概率。

2.2 妊娠期的同型半胱氨酸代謝特點 婦女在妊娠期，早期基礎代謝率稍下降，在妊娠中期，尤其妊娠晚期，孕婦的基礎代謝率明顯增加，加之妊娠期能量消耗多，蛋白質(zhì)的需求量增加，合成加速，對維生素B12及葉酸的需求增加，而體內(nèi)自身合成不足，且妊娠中晚期血容量增多，血液稀釋，極易導致體內(nèi)維生素B12及葉酸的缺乏，導致蛋氨酸合成減少，且蛋氨酸合成障礙導致體內(nèi)Hcy的蓄積作用遠大于血液的稀釋作用，所以妊娠期尤其妊娠中晚期血清Hcy水平顯著較正常孕婦升高、維生素B12和葉酸水平降低。以往有研究發(fā)現(xiàn)，血壓和Hcy水平呈正相關性[15]，妊娠期高血壓患者也存在此現(xiàn)象，常伴有HHcy，且Hcy水平越高，血壓也越高。

2.3 妊娠期發(fā)生高Hcy的血管內(nèi)皮損傷機制 妊娠期高血壓疾病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)就是血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷后，可影響內(nèi)皮細胞的分泌功能，使縮血管因子，如內(nèi)皮素-1、血栓素A2的分泌增加，而舒張血管因子，如一氧化氮、血管內(nèi)皮衍生松弛因子、依前列醇的分泌減少，血管的舒張、收縮因子平衡失調(diào)，繼而導致妊娠期高血壓疾病。

2.3.1 氧化應激 Hcy分子中的巰基具有很高的反應性及活動性，容易被氧化，在其氧化過程中，會相繼產(chǎn)生一系列的活性氧，如：過氧化氫、超氧化物陰離子、羥自由基等，繼而啟動和誘發(fā)氧化應激反應，損傷內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能。其次，Hcy對谷胱甘肽過氧化物酶等其他多種抗氧化酶具有特異性抑制作用，抗氧化的物質(zhì)減少，繼而大大減弱了機體的抗氧化的功能，導致氧化還原系統(tǒng)失去平衡，機體相應呈現(xiàn)氧化應激狀態(tài)，也可以損傷血管的內(nèi)皮細胞[15]。Hcy也可與一氧化氮反應使一氧化氮失活，內(nèi)皮細胞對表面的抗氧化力減弱。氧化應激反應會生成過量的氫離子，可刺激血管壁損傷血管內(nèi)皮細胞，減少舒血管因子，還會引起鈣離子聚集，從而會使血管收縮[16]。

2.3.2 自身凋亡 Hcy可使低密度脂蛋白出現(xiàn)過氧化，而過氧化的低密度脂蛋白可激活內(nèi)皮細胞的凋亡自殺機制，促進其凋亡，血管內(nèi)皮出現(xiàn)凋亡損傷，舒、縮血管因子失衡繼而血管收縮。

2.3.3 同型半胱氨酸可促進內(nèi)皮平滑肌細胞DNA的合成，同時使c-myc以及fos這兩個癌基因激活，誘導細胞分裂由靜止期進入分裂期，促進平滑肌細胞增殖，并且合成血管內(nèi)皮細胞的DNA明顯受限，使管壁增厚，血管舒張功能降低[17]。

2.4 代謝酶基因多態(tài)性機制 參與Hcy代謝的多種關鍵酶，其基因突變可能是妊娠期高血壓疾病的一個重要遺傳危險因素，并且基因突變可使患者體內(nèi)的Hcy明顯升高至正常人的11倍左右[18]。其中MTHFR的基因突變導致的妊娠期高血壓疾病更為顯著。MTHFR的基因突變常見的為C677T及A1298C的點突變，第677位點上的C→T及第1 298位點上A→C的多態(tài)性，使其該位點上的蛋白質(zhì)分子氨基酸殘基發(fā)生改變，導致丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，使MTHFR的活性降低[18-19]。在Hcy代謝途徑中，酶活性的影響導致Hcy蓄積，釋放大量活性氧，誘發(fā)氧化應激反應，損傷內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，血管平滑肌增生使動脈彈性降低，繼而導致妊娠期高血壓疾病。

3 妊娠期高血壓疾病的治療

妊娠期高血壓的降壓治療在于預防子癇、胎盤早剝，更重要的是防止心血管意外及保護胎兒及孕婦的生命安全。而對于妊娠期高血壓，預防也顯得更為重要。除了常用的拉貝洛爾、硝苯地平等常用降壓藥物及解痙藥物，如硫酸鎂，對于伴有Hcy升高的妊娠期高血壓疾病患者，其治療并不止于調(diào)控血壓，而更強調(diào)降低血清Hcy水平而降低心腦血管事件的發(fā)生概率。

3.1 葉酸的補充 妊娠中晚期婦女的高Hcy水平、低葉酸和低維生素B12水平狀態(tài)，以及Hcy代謝途徑的研究，很多學者預測并證實補充葉酸及維生素來降低Hcy水平。

有研究顯示，對于H型高血壓患者補充適量葉酸后，可使體內(nèi)血清Hcy水平下降25%，且心腦血管事件總體發(fā)病率下降18%[21]。一項回顧性研究分析表示：對于H型高血壓患者，在常規(guī)治療的基礎上額外補充0.8 mg葉酸片，療程為12周，此組患者的血清Hcy水平治療前后及降壓效果都明顯優(yōu)于對照組[22]。之前也有研究證實，每天0.8 mg的葉酸補充有最佳的降低血清Hcy水平的作用[23]，而對于更大劑量及葉酸服用時間對于療效的提升還需進一步的研究證實。而在妊娠期高血壓患者中，研究表明，葉酸與維生素B12聯(lián)合應用對于降低血漿Hcy水平有更顯著的降低效應[24]，有學者認為，為預防維生素B12神經(jīng)病變的不良反應，建議加用甲鈷胺片同時服用，且隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合甲鈷胺組降低效應較顯著。一項前瞻性多中心的隊列研究顯示，予2 951例孕婦從孕中期開始補充維生素其中包括葉酸直至妊娠期結(jié)束，從而提高葉酸水平，降低Hcy水平，降低先兆子癇發(fā)生的風險[25]。另一項研究顯示口服5 mg/d與0.5 mg/d均可以降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生概率，與葉酸劑量無關，但是每天5 mg/d確實更能降低血清Hcy水平。因此，婦女在孕期適當補充葉酸除了預防胎兒神經(jīng)管畸形的同時也可降低血清Hcy水平，降低妊娠期高血壓疾病發(fā)生的概率，也可減少心腦血管事件的發(fā)生[26]。

3.2 基本治療 對于妊娠高血壓的患者，除了上述所說，還有其最基本的治療，治療原則除了休息、鎮(zhèn)靜、解痙，還需要有效地評估妊娠期高血壓的分度及危險狀況，從而可以有指征地降壓，監(jiān)測孕婦及胎兒情況，必要時選擇終止妊娠[27]。

妊娠期高血壓患者，常用的降壓藥物有：①α、β能腎上腺素受體阻滯劑：如拉貝洛爾，在降壓的同時不會影響胎盤血流量，還可以抗血小板凝集促進胎兒肺成熟；②鈣離子通道阻滯劑（CCB類藥物），如：硝苯地平短效或緩釋片，擴張全身血管，降壓迅速，降壓的同時還可以解除血管痙攣；③硝酸酯類藥物：如硝普鈉、硝酸甘油，硝酸甘油此常用于合并心衰、急性冠脈綜合癥時高血壓急癥的降壓治療，而硝酸甘油在妊娠期應用僅適用于其他降壓藥物無效的高血壓危象的孕婦。④其他：如酚妥拉明、肼屈嗪等；⑤由于孕產(chǎn)婦及胎兒用藥的特殊性，為避免一些藥物對胎兒致畸的副作用，對于孕產(chǎn)婦，常選用A級、B級的藥物，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）屬于D級藥物，有足夠證據(jù)證明對胎兒有危害性，所以為其禁用藥物，不選用。而利尿劑，常常也因為防止血液濃縮、血容量減少再加之孕婦本身的高凝傾向，一般也較少選用。

對于妊娠期高血壓疾病的患者，不同分度的藥物使用也不盡相同，對于妊娠期高血壓及子癇前期輕度的孕產(chǎn)婦，可選用常用的降壓藥物口服或靜點；而對于子癇重度或子癇的患者，硫酸鎂是其一線藥物。

4 展望

妊娠期高血壓疾病是近年來嚴重威脅母嬰生命安全的疾病之一，因此，要做到早期預防、早期診斷、早期治療。而在我國，妊娠期高血壓疾病的患者多伴有血清Hcy水平的升高，近年來，HHcy作為心血管疾病風險的重要危險因素，因此早期監(jiān)測、早期降低血清Hcy水平可以更大程度地降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率及減少心腦血管事件的發(fā)生率，對改善妊娠期高血壓患者的預后也具有重要意義。而葉酸可降低血清Hcy的水平，對于妊娠期婦女，在孕期適量葉酸的補充在預防胎兒神經(jīng)管畸形的同時也為妊娠孕婦自身預防妊娠期高血壓疾病起到了保駕護航的作用。

為使精準醫(yī)學及循證醫(yī)學在孕產(chǎn)婦疾病診治中發(fā)揮最大的作用，本領域有待更深入研究的內(nèi)容簡單闡述為以下幾個方面：①關于同型半胱氨酸促進妊娠期血壓升高的分子生物學機制尚不清楚；②目前尚無妊娠期補充葉酸與Hcy水平的大樣本研究；③關于妊娠期補充葉酸降低Hcy水平的方案及時機還沒有出現(xiàn)相關指導指南；④補充葉酸時聯(lián)合維生素B12的利與弊現(xiàn)在尚不明確，還有待討論。