王宗源

【摘要】 目的：分析與探討采用腺苷蛋氨酸與還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療急性藥物性肝損傷患者的臨床效果。方法：將2015年5月-2017年5月經(jīng)本院治療的76例急性藥物性肝損傷患者選擇為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組38例。對照組給予腺苷蛋氨酸治療，觀察組在腺苷蛋氨酸基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療。比較兩組的治療效果、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）等改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組的治療總有效率97.37%、ALP（86.27±12.13）U/L、ALT（52.71±13.96）U/L、GGT（108.63±19.19）U/L、TBil（53.47±11.06）μmol/L，均明顯優(yōu)于對照組78.95%、（101.38±12.98）U/L、（110.14±13.02）U/L、（148.49±19.23）U/L、（76.25±11.25）μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：采用腺苷蛋氨酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療急性藥物性肝損傷，能夠有效控制病情發(fā)展，顯著改善患者肝功能情況，且不良反應(yīng)較少，臨床治療效果確切，有助于患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 急性藥物性肝損傷； 腺苷蛋氨酸； 還原型谷胱甘肽

Clinical Effect Study of Ademetionine Combined with Reduced Glutathione in the Treatment of Acute Drug-induced Liver Injury/WANG Zongyuan.//Medical Innovation of China，2018，15（06）：057-060

【Abstract】 Objective：To analyze and explore clinical effect of Ademetionine and reduced Glutathione in the treatment of acute drug-induced liver injury（ADILI）.Method：A total of 76 ADILI patients who treated in our hospital from May 2015 to May 2017 were selected as the research subjects，and they were divided into the control group and the observation group according to table of random number，38 cases in each group.The patients in the control group were given Ademetionine treatment，and the patients in the observation group were given reduced Glutathione on the basis of Ademetionine.The treatment effect，ALP，ALT，GGT，TBil improvements and adverse reactions were compared between the two groups.Result：The total effective rate（97.37%），ALP（86.27±12.13）U/L，

ALT（52.71±13.96）U/L，GGT（108.63±19.19）U/L，and TBil（53.47±11.06）μmol/L in the observation group were significantly better than 78.95%，（101.38±12.98）U/L，（110.14±13.02）U/L，（148.49±19.23）U/L

and （76.25±13.25）μmol/L in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There was no significant difference in adverse reaction rate between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Ademetionine combined with reduced Glutathione in the treatment of acute drug-induced liver injury can effectively control the development of the disease，significantly improve the liver function of patients，and has fewer adverse reactions，which is effective in clinical treatment，and is helpful for the prognosis of patients.

【Key words】 Acute drug-induced liver injury； Ademetionine； Reduced Glutathione

First-authors address：Jingmen City Duodao Peoples Hospital，Jingmen 448124，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.06.016

近年來我國藥物性肝損傷患者逐年增多，抗結(jié)核藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑等多種藥物均可導(dǎo)致其發(fā)生，藥物性肝損傷可分為急、慢性，其中急性患者報(bào)告例數(shù)較多，患者常表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐以及尿液顏色改變等癥狀，若不及時(shí)進(jìn)行有效治療，導(dǎo)致患者肝功能損傷加重，易造成不良后果，嚴(yán)重危害患者生活質(zhì)量及生命安全[1-2]。以往臨床常選用腺苷蛋氨酸進(jìn)行治療，雖取得一定效果，但受多種因素影響，單一用藥的臨床治療效果并不理想，為此尋求一種安全、效果顯著的藥物方案對患者來說十分重要[3]。為了探究治療急性藥物性肝損傷的最佳方法，特選擇經(jīng)本院收治擬進(jìn)行治療的76例急性藥物性肝損傷患者，采用不同的用藥方案進(jìn)行治療，對其臨床資料整理分析后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年5月-2017年5月經(jīng)本院臨床確診后進(jìn)行治療的76例急性藥物性肝損傷患者選擇為臨床研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)血常規(guī)、生化檢查等實(shí)驗(yàn)室檢查，腹部B超、CT等影像學(xué)檢查，并結(jié)合病史，臨床癥狀及體征符合急性藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）其他各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)患者；（3）對本組涉及到的相關(guān)用藥無過敏癥狀；（4）出院后能自主配合隨訪，定期復(fù)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠、哺乳期婦女；（2）嚴(yán)重胃腸道疾病、營養(yǎng)不良，中度以上貧血患者；（3）感染、心梗等其他急性并發(fā)疾??；（4）腫瘤等消耗性疾??；（5）嚴(yán)重精神疾病及認(rèn)知功能障礙者；（6）不愿參加本研究者；（7）目前使用糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物，嚴(yán)重過敏體質(zhì)者或?qū)λ幬锊荒苣褪苷?；?）有明顯外傷、休克者；（9）心、腎功能嚴(yán)重?fù)p害；（10）有其他家族遺傳病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組38例。本組研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象及家屬均知曉實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，臨床資料不公開，保證了其隱私性，主動(dòng)簽署了知情同意書，且思維感受方面正常，具備良好的溝通及表達(dá)能力。

1.2 方法 對照組給予腺苷蛋氨酸治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生產(chǎn)廠家：HOSPIRA S.P.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090408，規(guī)格：0.5 g），將1 000 mg腺苷蛋氨酸注射液混入0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，1次/d。觀察組給予腺苷蛋氨酸與還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療，腺苷蛋氨酸的使用方法及劑量與對照組一致，還原型谷胱甘肽（生產(chǎn)廠家：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040435，規(guī)格：1.2 g）1.2 g混入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療2周，治療期間應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測患者一般狀態(tài)，注意各項(xiàng)生化指標(biāo)變化，觀察有無用藥后的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組的治療效果、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）改善情況以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀、體征完全消失，肝功能恢復(fù)正常。顯效：臨床癥狀、體征有明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)肝臟B超檢查提示回聲密集明顯減弱，肝功能指標(biāo)下降超過50%。有效：臨床癥狀、體征有一定程度好轉(zhuǎn)，經(jīng)肝臟B超檢查提示回聲密集有小幅減弱，肝功能指標(biāo)下降>30%。無效：臨床癥狀、體征沒有明顯改善，經(jīng)肝臟B超檢查提示未發(fā)生明顯改變，肝功能指標(biāo)下降≤30%[5]?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢紅腫以及頭暈疼痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組：男22例，女16例；年齡28～70歲，平均（46.39±2.07）歲；BMI指數(shù)（23.46±1.24）kg/m2；致病藥物類型：中藥14例、抗結(jié)核藥3例、降壓藥6例、降糖藥5例、神經(jīng)系統(tǒng)藥物7例、其他3例；疾病類型：肝細(xì)胞型18例、膽汁淤積型9例、混合型11例。對照組：男23例，女15例；年齡29～71歲，平均（46.11±2.21）歲；BMI指數(shù)（23.72±1.02）kg/m2；致病藥物類型：中藥13例、抗結(jié)核藥4例、降壓藥5例、降糖藥7例、神經(jīng)系統(tǒng)藥物6例、其他3例；疾病類型：肝細(xì)胞型17例、膽汁淤積型10例、混合型11例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=6.176，P=0.013），見表1。

2.3 兩組ALP、ALT、GGT、TBil變化情況比較 兩組治療后的ALP、ALT、GGT、TBil改善情況均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組ALP、ALT、GGT、TBil改善情況均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.243、18.546、8.999、8.901，P<0.05），見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.214，P=0.644），見表3。

3 討論

急性藥物性肝損傷是以乏力、上腹不適以及尿液顏色加深為其前驅(qū)癥狀的一種疾病，繼而會(huì)出現(xiàn)黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)[6]。相關(guān)研究顯示，急性藥物性肝損傷的發(fā)病率在我國僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，發(fā)病率較高，近幾年發(fā)病人數(shù)呈逐年上升趨勢[7]。急性藥物性肝損傷患者病情發(fā)展較快，肝功能損傷較明顯，影響其發(fā)作的藥物種類較多，該種疾病嚴(yán)重影響了患者的身體健康與生命安全，若不能進(jìn)行積極治療，盡快恢復(fù)患者肝功能，會(huì)對患者的預(yù)后造成不良影響[8-9]。臨床常選擇藥物方案對急性藥物性肝損傷患者進(jìn)行治療，因此選擇安全、有效的藥物，及早對疾病進(jìn)行干預(yù)，控制病情進(jìn)一步加重，改善肝功能對急性藥物性肝損傷患者來說尤為重要[10]。

以往臨床中常選用腺苷蛋氨酸治療急性藥物性肝損傷患者，腺苷蛋氨酸是機(jī)體一種重要的生理活性分子，具有轉(zhuǎn)氨基作用及轉(zhuǎn)硫基作用，它可以使質(zhì)膜中的磷脂甲基化，能夠較好地調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，再通過轉(zhuǎn)硫基作用存進(jìn)硫化產(chǎn)物生成，進(jìn)而發(fā)揮其解毒作用[11-12]。急性藥物性肝損傷患者往往出現(xiàn)多種生物利用度降低的情況，主要物質(zhì)為蛋氨酸，大量蛋氨酸堆積不僅導(dǎo)致膽汁淤積，還易誘發(fā)肝性腦病，腺苷蛋氨酸可以增加機(jī)體硫基化產(chǎn)物，同時(shí)能夠抑制蛋氨酸的含量，有助于調(diào)節(jié)物質(zhì)生物利用度；同時(shí)腺苷蛋氨酸還可以穩(wěn)定膽汁，將膽固醇及脂肪轉(zhuǎn)化為容易代謝的形式，在一定程度上可以改善患者的癥狀及體征[13-14]。腺苷蛋氨酸治療雖然取得一定療效，但受患者體質(zhì)、原發(fā)疾病、飲食生活習(xí)慣等多種因素影響，使其對改善患者肝功能及臨床癥狀的治療效果并不理想[15]。還原型谷胱甘肽在機(jī)體多種生化環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，能與人類細(xì)胞自然結(jié)合，直接作用與肝細(xì)胞，抑制肝細(xì)胞凋亡，能夠維持肝細(xì)胞及其功能；能夠參與三羧酸循環(huán)，加快膽汁酸分泌，促進(jìn)藥物的代謝及排出，有助于改善患者癥狀及體征[16-17]；具有良好的抗氧化作用，可以清除受損的肝細(xì)胞內(nèi)氧自由基，降低其對肝臟損傷，從而起到保護(hù)肝臟作用；可有效抑制免疫反應(yīng)，降低抗體合成率，同時(shí)減輕抗原、抗體相結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的酶促反應(yīng)，能夠降低組胺等活性介質(zhì)的釋放量，減輕對肝臟組織的損傷[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療效果、肝功能改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這表明，與單一使用腺苷蛋氨酸治療方案相比，聯(lián)合應(yīng)用還原型谷胱甘肽進(jìn)行輔助治療，能夠顯著改善患者癥狀及體征，對改善急性藥物性肝損傷患者的肝功能有協(xié)同促進(jìn)作用，臨床應(yīng)用效果確切。聯(lián)合治療后，加強(qiáng)了對損傷肝臟的保護(hù)作用，通過多種機(jī)制抑制肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞及其功能恢復(fù)，顯著改善患者肝功能情況；同時(shí)加強(qiáng)膽固醇、膽汁等物質(zhì)的代謝循環(huán)，促進(jìn)其排出，減輕患者癥狀及體征，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較少，安全有效。

綜上所述，應(yīng)用腺苷蛋氨酸治及還原型谷胱甘肽聯(lián)合治療急性藥物性肝損傷，能夠改善患者肝功能情況，控制病情發(fā)展，藥物安全性較高，不良反應(yīng)較少，提高臨床治療效果，滿足患者期望值。

參考文獻(xiàn)

[1]曹智麗，張文雙，王維.還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療對酒精性肝病患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（3）：334-336.

[2] Stine J G，Lewis J H.Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury：a systematic review[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2016，10（4）：517-536.

[3]邵爽，劉春燕，高沿航.水飛薊賓治療藥物性肝損傷的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（6）：1179-1182.

[4]張玉果，趙素賢，李文聰，等.糖皮質(zhì)激素治療重癥藥物性肝損傷的臨床研究[J].肝臟，2017，22（3）：214-218.

[5]張磊.復(fù)方甘草酸苷聯(lián)和多烯磷脂酰膽堿治療小兒急性肝功能損傷的臨床效果及其護(hù)理[J/OL].中國肝臟病雜志（電子版），2016，8（1）：81-84.

[6] Martinez M A，Vuppalanchi R，F(xiàn)ontana R J，et al.Clinical and histologic features of azithromycin-induced liver injury[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（2）：369-376.

[7]莊敏之，王亞平，鄭昕，等.護(hù)肝解毒方對藥物性肝損傷及相關(guān)炎癥因子作用研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2016，24（1）：26-28.

[8]王壽明，耿家寶，王敏，等.乙酰半胱氨酸治療藥物性肝損傷療效觀察[J].肝臟，2017，22（1）：32-34.

[9] Chalasani N，Bonkovsky H L，F(xiàn)ontana R，et al.Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury：the DILIN prospective study[J].Gastroenterology，2015，148（7）：1340-1352.

[10]何亮偉，耿婷，李艷靜，等.谷胱甘肽反應(yīng)性代謝物引起藥物性肝損傷的機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥房，2017，28（7）：990-994.

[11]余衛(wèi)中，崔小穎，李錦.甘露消毒丹加減聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療肝膽濕熱型藥物性肝病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（15）：1607-1609.

[12]袁玲，楊永耿，沈有秀，等.藥物性肝損傷的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（2）：375-378.

[13] Fisher K，Vuppalanchi R，Saxena R.Drug-induced liver injury[J].Arch Pathol Lab Med，2015，139（7）：876-887.

[14]劉虎軍，高莉萍.3種常用保肝藥物治療藥物性肝損傷的臨床效果對比[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，38（3）：94-97.

[15]何山林.還原型谷胱甘肽聯(lián)用門冬氨酸鉀鎂治療藥物性肝炎的臨床療效評(píng)價(jià)[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（12）：1306-1307.

[16]施慧，魏娟，王震凱，等.住院患者藥物性肝損傷病因分析及熊去氧膽酸協(xié)同治療療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2015，18（1）：34-37.

[17] De Berardis D，Orsolini L，Serroni N，et al.A comprehensive review on the efficacy of S-adenosyl-L-methionine in major depressive disorder[J].CNS Neurol Disord Drug Targets，2016，15（1）：35-44.

[18]樊一橋.腺苷蛋氨酸臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2017，38（5）：364-368.

[19]阮圣霆，夏光云.異甘草酸鎂與還原型谷胱甘肽治療抗類風(fēng)濕藥物誘發(fā)的藥物性肝損傷患者療效比較[J].實(shí)用肝臟病雜志，2017，20（5）：608-609.

（收稿日期：2017-12-07） （本文編輯：張爽）