黃倩，張玲，李佳芮，劉嬋

(滄州市中心醫(yī)院，河北滄州061001)

隨著社會的發(fā)展和人民生活水平的提高，2型糖尿病發(fā)病率不斷增高，有效控制血糖水平是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[1，2]。但是，臨床治療過程中，部分2型糖尿病患者即使應(yīng)用較大劑量的胰島素，血糖水平依然控制不理想，糖化血紅蛋白難以達標(biāo)，這類人群被稱為難治性糖尿病[3]。患者長期的高血糖狀態(tài)對胰島功能造成一定損害，其中胰島β細胞功能損害可對血糖調(diào)節(jié)造成進一步損傷，而高血糖又影響到胰島β細胞功能，形成惡性循環(huán)。此類患者病情較重，并發(fā)癥出現(xiàn)更早，治療難度更大，因此研究價值更高[4]。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1類似藥，主要用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。2015年2月～2017年2月，我們采用利拉魯肽聯(lián)合胰島素強化治療難治性2型糖尿病，并觀察其治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取滄州市中心醫(yī)院同期收治的難治性2型糖尿病患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤75歲者；2型糖尿病患者；家屬對研究知情及同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期者；精神與認知異常者；藥物濫用者；合并其他基礎(chǔ)疾病者。將患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各38例。觀察組男23例、女15例，年齡(52.0±6.7)歲，病程(8.8±1.8)年，BMI(23.9±1.8)kg/m2；每日胰島素用量(35.52±3.18)U，空腹血糖(9.82±1.16)mmol/mL，糖化血紅蛋白10.25%±1.19%。對照組男22例、女16例，年齡(51.6±7.0)歲，病程(8.7±2.0)年，BMI(23.8±2.0)kg/m2；每日胰島素用量(35.45±3.23)U，空腹血糖(9.78±1.25)mmol/mL，糖化血紅蛋白10.20%±1.23%。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2　治療方法

對照組進行胰島素強化治療，以門冬胰島素30 U于皮下注射治療，三餐前應(yīng)用。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上皮下注射利拉魯肽0.6 U，1周后改為1.2 U。兩組均治療12周。

1.3　指標(biāo)觀察及方法

分別于治療前和治療后第6、12周計算胰島素用量。取空腹靜脈血，采用全自動生化儀檢測血糖，酶聯(lián)免疫法檢測糖化血紅蛋白、C肽、胰島素。以基礎(chǔ)胰島素分泌功能指數(shù)(HOMA-β)評價胰島β細胞功能，HOMA-β=20×空腹胰島素/空腹血糖-3.5。以穩(wěn)態(tài)模型法計算的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島素作用指數(shù)(IAI)評價胰島素敏感性，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，IAI=1/(空腹血糖×空腹胰島素)。

1.4　臨床療效評價方法

①血糖及糖化血紅蛋白均降至正常范圍，且基本維持相對穩(wěn)定為顯效；空腹血糖及餐后2 h血糖降至6.0～7.8 mmol/L及7.8～10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白在9.0%以下為有效；血糖及糖化血紅蛋白未達到有效的程度為無效[5]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②達標(biāo)時間：達到空腹血糖<6.1 mmol/L、餐后2 h血糖<7.8 mmol/L、糖化血紅蛋白<6.5%所用的時間。

1.5　統(tǒng)計學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　兩組治療前后胰島素用量、血糖水平、糖化血紅蛋白及C肽比較

治療前兩組胰島素用量、空腹血糖、糖化血紅蛋白及C肽水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6、12周后，兩組胰島素用量減少、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降低(P均<0.05)，且觀察組低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后胰島素用量、胰島素水平、糖化血紅蛋白及C肽比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.2　兩組治療前后的胰島素敏感度及胰島功能比較

治療前兩組 HOMA-β、HOMA-IR、IAI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療6、12周后，兩組HOMA-β、IAI升高而HOMA-IR降低，且觀察組HOMA-β、IAI高于對照組而HOMA-IR低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　　　　兩組治療前后胰島素敏感度及胰島功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.3　兩組臨床療效及血糖、血紅蛋白均達標(biāo)時間比較

觀察組顯效27例、有效10例、無效1例，總有效率97.37%，血糖及血紅蛋白均達標(biāo)時間為(7.85±1.63)d；對照組顯效19例、有效12例、無效7例，總有效率81.58%，血糖及血紅蛋白均達標(biāo)時間為(10.95±2.56)d。兩組比較，觀察組臨床總有效率高于對照組，血糖及血紅蛋白均達標(biāo)時間短于對照組(P均<0.05)。

3　討論

糖尿病是內(nèi)分泌科常見病，2型糖尿病在糖尿病中的占比極高，是臨床治療中最為常見的類型。而2型糖尿病患者中，難治性患者治療難度較大。這與本病患者病程持續(xù)一段時間后，胰島β細胞功能的高負荷狀態(tài)導(dǎo)致的功能受損甚至衰竭有關(guān)[6，7]，而胰島素抵抗在難治性2型糖尿病患者的“難治”中起到促進作用。胰島素抵抗在糖尿病患者中呈現(xiàn)持續(xù)進展的狀態(tài)，因此導(dǎo)致胰島β細胞胰島素分泌需求提升，且隨著胰島素抵抗的提升，分泌要求提升[8，9]，胰島β細胞負荷提升，導(dǎo)致功能受損加重。胰島素抵抗藥物的應(yīng)用是導(dǎo)致胰島素升高的重要因素，因此對難治性2型糖尿病患者進行治療的過程中，藥物的選取是研究重點[10，11]。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1類似藥，二者具有97%的序列同源性，可結(jié)合并激活人胰高糖素樣肽-1受體。人胰高糖素樣肽-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素分泌激素，能夠葡萄糖濃度依賴性地促進胰腺β細胞分泌胰島素。在人體中與天然GLP-1相比較，利拉魯肽無論是藥代動力學(xué)還是藥效動力學(xué)特點都適于每天1次的給藥方案。其皮下注射給藥后與白蛋白結(jié)合，產(chǎn)生吸收減慢的自聯(lián)作用；其對二肽基肽酶Ⅳ和中性內(nèi)肽酶具有更高的酶穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致血漿半衰期延長，這些可能是其作用時間較長的機制。目前，利拉魯肽主要用于成年2型糖尿病患者的血糖控制，在糖尿病患者代謝紊亂中也有較強的作用，對胰島素分泌和胰高糖素的抑制均有效果，對于血糖濃度具有依賴性，因此用藥安全性較高[12，13]。另外，有研究[14，15]顯示，利拉魯肽在胰島β細胞功能保護中也有較強的作用，故對于難治性2型糖尿病的胰島β細胞受損具有改善作用。利拉魯肽在2型糖尿病中的效果研究多見，但在難治性患者中的應(yīng)用價值探究是欠缺方面。

本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合胰島素強化治療的療效優(yōu)于單純胰島素強化治療者，表現(xiàn)為臨床總有效率更高，血糖及血紅蛋白均達標(biāo)時間縮短，同時治療后的血糖水平、胰島素用量、糖化血紅蛋白、C肽、胰島素敏感度及胰島功能相關(guān)指標(biāo)也顯著改善，且在治療后6周與12周持續(xù)改善，說明其具有較為持續(xù)的臨床作用。這些作用與利拉魯肽改善患者胰島素抵抗作用有關(guān)。研究[16～18]發(fā)現(xiàn)，其對于白細胞介素介導(dǎo)的胰島β細胞凋亡具有控制作用，并且可誘導(dǎo)胰島β細胞增殖，因此對與胰島β細胞功能受損及衰竭相關(guān)的難治性糖尿病具有較好的治療作用。綜上所述，我們認為利拉魯肽聯(lián)合胰島素強化治療難治性2型糖尿病療效較好，對患者各方面均有改善作用，臨床應(yīng)用價值較高。

參考文獻：

[1] 劉思思,劉國強,張雪松,等.利拉魯肽對2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、體重指數(shù)及肝臟影響的相關(guān)性分析[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué),2016,11(7):40-44.

[2] 林創(chuàng)輝,肖紅剛.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2017,10(8):41-42.

[3] 張存志,邸力強,曹瑞芳,等.利拉魯肽對治療欠佳2型糖尿病患者療效觀察及安全性研究[J].實用糖尿病雜志,2014,10(5):15-17.

[4] 牛立強,牛文斐.利拉魯肽和阿必魯泰治療2型糖尿病臨床研究進展[J].藥物評價研究,2016,39(5):895-898.

[5] 丁卓玲,熊杏安,肖碩.利拉魯肽在2型糖尿病治療中的應(yīng)用進展[J].實用藥物與臨床,2014,17(5):615-619.

[6] 牟倫盼,蔣建家,蘇勁波.利拉魯肽與西格列汀對胰島素控制欠佳的肥胖伴2型糖尿病患者的療效和安全性比較[J].中華糖尿病雜志,2016,8(1):35-39.

[7] 王平,趙蕾,徐鋅,等.地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療血糖控制不佳2型糖尿病患者的臨床觀察[J].中國糖尿病雜志,2015,23(6):524-526.

[8] 高曉燕,劉東興,李鳳華.利拉魯肽治療老年2型糖尿病患者對血管內(nèi)皮功能及胰島β細胞功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016,22(14):1524-1527.

[9] 曹鄧晗.預(yù)混胰島素血糖控制不佳的超重或肥胖2型糖尿病患者加用利拉魯肽后的臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2015,31(23)：30-31.

[10] Amate JM, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, et al. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis[J]. Int J Clin Pract, 2015,69(3):292-304.

[11] Nolan CJ, Ruderman NB, Kahn SE, et al. Insulin resistance as a physiological defense against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2015,64(3):673-686.

[12] Aronson R, Orzech N, Ye C, et al. Specialist-led diabetes registries and predictors of poor glycemic control in type 2 diabetes: insights into the functionally refractory patient from the LMC diabetes registry database[J]. J Diabetes, 2016,8(1):76-85.

[13] 陳頻,黃勤,徐向進,等.利拉魯肽聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細胞治療對2型糖尿病患者糖代謝及胰島β細胞功能的作用[J].中華內(nèi)科雜志,2016,55(5)：349-354.

[14] 李榮茂,凌服富.利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素30治療難治性2型糖尿病的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2017,15(3)：112-113.

[15] 楊水生,周密,黃德斌,等.動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)聯(lián)合胰島素泵在難治性糖尿病治療中的臨床應(yīng)用[J].實用糖尿病雜志,2016,24(1)：38-39.

[16] 張華.西格列汀聯(lián)合阿卡波糖在控制難治性2型糖尿病患者血糖的療效觀察[J].黑龍江醫(yī)藥,2015,28(1)：148-149.

[17] 譚永立,黃耀寧.阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍對老年難治性2型糖尿病患者血糖控制和胰島功能的作用研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2014,21(11)：1422-1423.

[18] 譚燚,高明松,龔艷琳,等.每日2次注射地特胰島素治療難治性2型糖尿病患者療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(16)：1409-1412.