張巖，劉振華，趙英姿，湯明璐，王尊奇，賈珊珊

(1山東大學口腔醫(yī)學院，濟南250012；2棗莊市中醫(yī)醫(yī)院；3山東大學附屬省立醫(yī)院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)病因復雜，主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾、失眠、日間嗜睡、低通氣、呼吸暫停、肢體運動或不寧腿綜合征?；颊咴谒咂陂g反復出現(xiàn)的呼吸暫停和低通氣所導致的間歇性低氧血癥、高碳酸血癥等可對機體產生一系列全身危害，同時影響多種激素的分泌。流行病學研究顯示，男性OSAHS發(fā)病率約為4%，女性約為2%，發(fā)病年齡多為中年之后[1]。在女性患者中，絕經期和月經不規(guī)律者打鼾的發(fā)生率及程度較高，絕經后約為絕經前發(fā)病率的4～5倍，此時較低的雌激素水平可能影響了上氣道的通暢[2]，與OSAHS發(fā)病風險的增加有密切聯(lián)系。流行病學研究[3]顯示，對絕經后女性應用雌激素可使OSAHS在其人群中的發(fā)病率恢復至絕經前水平，提示雌激素可能與女性OSAHS的發(fā)病有關。2017年1～9月，我們觀察了OSHAS女性患者血清性激素水平的變化情況，探討血清性激素與OSAHS發(fā)生發(fā)展的關系。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選擇于山東省立醫(yī)院睡眠監(jiān)測中心就診的女性OSHAS患者30例(觀察組)，年齡(46.60±12.41)歲，BMI(27.57±5.49)kg/m2。多導睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥10，臨床表現(xiàn)為夜間打鼾、低通氣乃至呼吸暫停，以及白天嗜睡等癥狀。排除標準：①合并口鼻咽喉部疾病等可能導致氣道阻塞的因素；②嚴重心、肺功能不全；③甲狀腺疾病、糖尿病等全身性內分泌及代謝性疾病；④明顯的顱面部畸形(如小下頜)；⑤受檢前3個月內服用過激素類藥物。選擇30例健康查體者作為對照組，年齡(43.27±13.24)歲，BMI(25.72±2.53)kg/m2，AHI<1.5且無臨床癥狀。兩組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2　睡眠監(jiān)測

采用多導睡眠監(jiān)測儀。所有受試者必須在睡眠狀態(tài)下進行至少7 h監(jiān)測。多導睡眠監(jiān)測儀為飛利浦Alice 5和康迪Compumedics E-series系列產品，以基礎睡眠診斷蒙太奇安置電極，口鼻氣流采用壓力和熱敏雙傳感器，血氧飽和度采用Nonin或Masimo指部探頭。按照AASM manual2.3的規(guī)則分析睡眠及相關事件。檢測指標包括AHI、覺醒指數(shù)、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、平均心率。

1.3　血清性激素水平檢測

采集受試者空腹肘靜脈血5 mL，離心取血清，-20 ℃保存。采用放射免疫法檢測血清睪酮、雌二醇、泌乳素、孕酮水平。絕經前女性檢測時間為末次月經后第2天。

1.4　統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1　兩組睡眠監(jiān)測指標比較

兩組AHI、覺醒指數(shù)、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，兩組平均心率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　兩組睡眠監(jiān)測指標比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2　兩組性激素水平比較

觀察組血清睪酮、雌二醇、孕酮水平較對照組降低(P均<0.01)；兩組泌乳素水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組性激素水平總體仍位于正常值范圍內。見表2。

表2　兩組血清性激素水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.3　OSAHS女性患者血清性激素水平與睡眠監(jiān)測指標的相關性

觀察組血清睪酮水平與AHI呈負相關(r=-0.419,P=0.037)，與其他睡眠監(jiān)測指標無相關性(P均>0.05)。血清孕酮水平與AHI呈負相關(r=-0.513,P=0.009)，與最低血氧飽和度(r=0.437,P=0.029)呈正相關，與其他睡眠監(jiān)測指標無相關性(P均>0.05)。

3　討論

雖然有研究表明，OSAHS患者的最低血氧飽和度與其體質量指數(shù)(BMI)呈負相關[4]，且超重/肥胖者的上氣道肌肉有反應性增強，但相當多的OSAHS患者并無肥胖[5,6]。本研究排除了年齡及BMI的影響后，發(fā)現(xiàn)OSAHS女性患者血清睪酮、孕酮和雌二醇水平較健康女性均降低。血清睪酮水平、孕酮水平與AHI指數(shù)均呈負相關性；血清孕酮水平與最低血氧飽和度呈正相關；而兩組血清泌乳素水平比較差異無統(tǒng)計學意義。

現(xiàn)已證實，男性OSAHS的發(fā)病與睪酮水平降低有關[7]。由于睡眠中反復出現(xiàn)呼吸暫停及低通氣所導致的睡眠片斷化、缺氧、高碳酸血癥等，對下丘腦-腺垂體-性腺軸產生抑制或損傷，導致睪酮分泌異常[8]。對無OSAHS疾病但有睡眠障礙伴性功能減退的老年男性進行為期1年的睪酮治療后，可顯著改善其睡眠狀況[9]。而長期持續(xù)正壓通氣治療對男性及女性OSAHS患者的睪酮或雌二醇水平并無顯著影響[10]。以上研究結合本研究結果可以推測，OSAHS可引起內分泌系統(tǒng)損傷，導致血清睪酮含量降低，促進了AHI的升高，加重了OSAHS的嚴重程度，而且這種對于內分泌系統(tǒng)的損傷具有不可逆性。

在OSAHS患者的上氣道擴大肌中存在雌二醇的相關受體，對OSAHS的發(fā)病有重要影響[11]。頦舌肌是上氣道開放的主要肌肉，頦舌肌肌電活性的改變導致其功能不足是OSAHS發(fā)病的重要原因，OSAHS患者的頦舌肌中存在不均勻的神經肌肉損傷[12,13]。17β-雌二醇通過激活p38 MAPK信號通路參與抑制了由缺氧誘導的缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)在mRNA和蛋白水平的表達，調節(jié)其靶基因發(fā)揮在慢性間歇性缺氧時對頦舌肌的保護作用[14]。當17β-雌二醇水平降低時，HIF-1α受到抑制，使其對頦舌肌的保護作用減弱，可能是導致OSAHS患者頦舌肌功能改變的原因之一。動物實驗發(fā)現(xiàn)，雌二醇可以為長時間低氧環(huán)境對小鼠大腦的損傷提供保護[15]。雌二醇水平降低可能加重OSAHS癥狀。

研究表明，女性OSAHS與絕經前后的性功能障礙有關。孕酮可以改善絕經前后婦女的性功能，且在降低睡眠呼吸紊亂方面起重要作用，嚴重OSAHS女性患者血清孕酮含量顯著降低[16]。另一項關于孕期OSAHS女性患者孕酮水平的最新研究[17]發(fā)現(xiàn)，孕酮可能對OSAHS患者起到保護作用。本研究中OSAHS女性患者血清孕酮含量降低，其含量與AHI指數(shù)呈負相關，與最低血氧飽和度呈正相關，進一步證實了孕酮對OSAHS患者的保護作用，同時其可以在降低OSAHS的嚴重程度、改善OSAHS患者的睡眠質量中發(fā)揮作用。

泌乳素由垂體前葉分泌，受到下丘腦皮質調節(jié)系統(tǒng)調控，主要作用是引起和維持泌乳。其分泌具有日節(jié)律性，在睡眠時分泌增加，覺醒以前1～2 h到達高峰，覺醒后1 h內，其含量又很快降低。睡眠時在非快速動眼期升高，快速動眼期降低，如果睡眠的節(jié)律被打亂將影響其分泌[18]。國外對患有泌乳素瘤的OSAHS患者進行研究，發(fā)現(xiàn)血清泌乳素水平不能反映OSAHS患病的嚴重程度[19]。本研究中，兩組泌乳素水平比較亦無統(tǒng)計學差異。

綜上所述，OSAHS的發(fā)生與女性血清睪酮、雌二醇、孕酮水平的改變密切相關，OSAHS女性患者血清中此三種激素的含量均有不同程度的降低，睪酮及孕酮的血清含量與反映OSAHS嚴重程度的AHI有關。因此，在對OSAHS患者的臨床診療中應密切關注血清性激素水平。然而，造成血清性激素改變的分子生物學機制以及在上氣道擴張肌中是否存在多種激素的作用受體，OSAHS患者睡眠中上氣道擴張肌肌電活性的改變是否與性激素水平有關，仍有待進一步研究。

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