林娜，馬艷萍，武澤，任靖宇

(云南省第一人民醫(yī)院 云南省出生缺陷和遺傳病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明650032)

卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)常發(fā)生于控制性超排卵(COH)的患者，可引起一系列病理生理改變，導(dǎo)致水鹽電解質(zhì)紊亂、漿膜腔積液、器官功能障礙，甚至危及生命[1]。為預(yù)防OHSS發(fā)生，本研究對(duì)432例接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討發(fā)生中重度OHSS患者的臨床特點(diǎn)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選擇2015年1月～2016年12月在云南省第一人民醫(yī)院生殖中心接受IVF-ET過(guò)程中發(fā)生中、重度OHSS的216例患者(OHSS組)，年齡(31.57±3.67)歲，不孕年限(6.25±5.47)年，患者不孕病因?yàn)檩斅压芤蛩?10例、男性因素44例、排卵障礙39例、不明原因4例、多因素19例。OHSS的診斷與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]。根據(jù)OHSS的發(fā)生時(shí)間分為早發(fā)OHSS(注射HCG后9 d內(nèi)發(fā)生)166例和晚發(fā)OHSS(注射HCG 9 d后發(fā)生)50例。選取同期接受IVF-ET未發(fā)生OHSS的216例患者作為對(duì)照組，年齡(30.73±3.39)歲。兩組年齡具有可比性。

1.2　超排卵方案

①促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案：月經(jīng)第3天起口服媽富隆16～18 d，皮下注射GnRH-a 0.9～1.5 mg，14 d后抽血和陰道超聲檢查，如雌二醇(E2)<50 pg/mL、黃體生成素(LH)<5 IU/mL，子宮內(nèi)膜厚度<5 mm，卵泡直徑<6 mm時(shí)視為達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)。即開(kāi)始給予促性腺激素釋放激素(Gn)100～187.5 IU/d皮下注射促排卵，根據(jù)血E2水平和陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況調(diào)整劑量。②拮抗劑方案:Gn使用6 d檢測(cè)E2及卵泡大小，當(dāng)E2≥400 pg/mL或主導(dǎo)卵泡直徑≥14 mm時(shí)，給予思則凱(德國(guó)默克醫(yī)藥)0.25 mg/d皮下注射，用藥至HCG注射日。③GnRH-a短方案：月經(jīng)第2天起給予GnRH-a皮下注射，第3天開(kāi)始予Gn，直至卵泡成熟，停用GnRH-a及Gn。HCG注射日使用人絨毛膜促性腺素(HCG)5 000 IU或艾澤250 μg，34～36 h后陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵，取卵后3 d行胚胎移植術(shù)。黃體支持采用黃體酮40 mg/d肌內(nèi)注射或黃體酮陰道栓200 mg陰道塞入，2次/d。移植日若出現(xiàn)重度OHSS，或中度OHSS但估計(jì)病情會(huì)進(jìn)展且患者無(wú)法耐受腹脹等不適，或患者不愿承擔(dān)OHSS病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，則取消新鮮周期移植，將胚胎冷凍。

1.3　多囊卵巢綜合征(PCOS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

①月經(jīng)紊亂(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā))；②高雄激素血癥(多毛、毛發(fā)粗黑、痤瘡、脫發(fā)、脂溢性皮炎)；③B超檢查顯示卵巢呈多囊樣改變。上述3條標(biāo)準(zhǔn)中滿足2條便可確診PCOS[3]。

1.4　血清性激素檢測(cè)

患者于月經(jīng)周期第2～3天抽血查卵泡刺激素(FSH)、LH、E2、泌乳素(PRL)、睪酮(T)，周期第8天抽血查E2，注射HCG日查血LH、E2，胚胎移植日查血E2、孕酮(P)。其中FSH和E2采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，其余指標(biāo)采用放射免疫法檢測(cè)。

1.5　卵巢體積、卵泡數(shù)的測(cè)定

采用彩色多普勒超聲診斷儀。受試者于月經(jīng)周期第2～3天、周期第8天及HCG注射日(必要時(shí)包括移植日)行陰道超聲檢查，檢測(cè)卵巢體積和卵泡數(shù)。卵巢體積：顯示卵巢最大切面，測(cè)其長(zhǎng)徑和橫徑，采用公式0.523×(長(zhǎng)×寬×寬)計(jì)算卵巢體積，兩側(cè)卵巢體積之和為總卵巢體積[4]。卵泡數(shù)：包括竇狀卵泡數(shù)及HCG日卵泡數(shù)，取兩側(cè)卵巢卵泡數(shù)之和進(jìn)行計(jì)數(shù)。

1.6　妊娠的判定

移植后2周行血HCG檢測(cè)，HCG<3 mIU/mL或尿妊娠試驗(yàn)確定陰性為未孕，血尿HCG監(jiān)測(cè)陽(yáng)性者2周后行超聲檢測(cè)見(jiàn)妊娠囊診斷為臨床妊娠(包括異位妊娠)。以臨床妊娠例數(shù)/接受IVF-ET的總例數(shù)×100%計(jì)算妊娠率。

1.7　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1　OHSS組與對(duì)照組基本情況比較

OHSS組發(fā)生PCOS 36例，對(duì)照組為10例，兩組比較P<0.01。OHSS組月經(jīng)周期高于對(duì)照組，促卵泡成熟的HCG量低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　OHSS組與對(duì)照組基本情況比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01。

2.2　OHSS組與對(duì)照組臨床指標(biāo)比較

結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2　OHSS組與對(duì)照組臨床指標(biāo)比較

2.3　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的基本情況比較

早發(fā)組有13例由于取消周期未進(jìn)行移植，沒(méi)有納入統(tǒng)計(jì)。早發(fā)OHSS患者中發(fā)生PCOS 35例，晚發(fā)PCOS患者中發(fā)生PCOS 1例，早發(fā)OHSS患者PCOS所占比例高于晚發(fā)OHSS患者，超促天數(shù)長(zhǎng)于晚發(fā)OHSS患者(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的基本情況比較

注：與早發(fā)OHSS比較，*P<0.05。

2.4　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的臨床指標(biāo)比較

結(jié)果詳見(jiàn)表4。

表4　早發(fā)與晚發(fā)OHSS患者的臨床指標(biāo)比較

3　討論

3.1　PCOS與OHSS

PCOS的主要內(nèi)分泌特征為高雄激素血癥、高胰島素血癥、LH及LH/FSH升高。PCOS患者卵巢產(chǎn)生過(guò)多雄激素，LH和促性腺激素釋放頻率和脈沖振幅增加，LH/FSH增高。許多研究支持PCOS是導(dǎo)致OHSS的主要原因。在同樣的促排卵方案下，PCOS患者產(chǎn)生卵泡和卵子的數(shù)量是正常排卵者的3倍。由于PCOS患者具有高胰島素血癥，因此這類(lèi)患者較正常胰島素者發(fā)生OHSS的危險(xiǎn)性升高[5]。PCOS患者的卵巢增大，小卵泡數(shù)量異常增加，使卵巢對(duì)內(nèi)、外源性促性腺激素敏感性增加，直接協(xié)同F(xiàn)SH刺激卵泡產(chǎn)生，增加卵泡募集，更易導(dǎo)致OHSS。Bodis等[6]證實(shí)，LH/FSH升高是預(yù)測(cè)OHSS的標(biāo)記之一。LH優(yōu)勢(shì)導(dǎo)致雄激素和雌激素分布異常，因而具有發(fā)生OHSS的傾向。

PCOS是超促排卵過(guò)程中誘發(fā)OHSS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)高度重視，促排卵前給予必要的內(nèi)分泌調(diào)整，促排選用rFSH，用藥過(guò)程中應(yīng)小心增加藥物劑量，以劑量遞增方案為首選，注意監(jiān)測(cè)血E2水平及卵泡發(fā)育情況，及早發(fā)現(xiàn)OHSS的早期征象，盡可能預(yù)防重度OHSS的發(fā)生。

3.2　卵巢儲(chǔ)備功能與OHSS

卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括年齡、基礎(chǔ)FSH值、卵巢體積、竇狀卵泡數(shù)等。本研究結(jié)果顯示，月經(jīng)第2～3天竇狀卵泡數(shù)10個(gè)以上，卵巢多囊樣改變及PCOS患者，卵巢儲(chǔ)備好，OHSS發(fā)生的可能性越大。Bancsi等[7]在周期第3天使用超聲檢測(cè)卵巢體積和竇狀卵泡數(shù)量，同時(shí)檢測(cè)FSH、E2和抑制素B的基礎(chǔ)水平，發(fā)現(xiàn)竇狀卵泡計(jì)數(shù)對(duì)IVF中卵巢對(duì)激素刺激的反應(yīng)性有較好價(jià)值。本研究中，卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)除年齡分布在各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他各項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能由于PCOS患者在各個(gè)年齡組間的分布基本一致所致。

3.3　超促排卵過(guò)程中雌激素水平、卵泡數(shù)、卵巢體積與OHSS

本研究中，各組基礎(chǔ)E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第8天及HCG日E2水平、卵泡數(shù)、卵巢體積在OHSS組和對(duì)照組、早發(fā)組和晚發(fā)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中卵巢體積在早發(fā)組與晚發(fā)組中差異顯著，說(shuō)明以上指標(biāo)不僅與OHSS的發(fā)生有關(guān)，還與OHSS的嚴(yán)重程度相關(guān)，具有很好的預(yù)測(cè)和指導(dǎo)價(jià)值。

Asch等[8]發(fā)現(xiàn)，在IVF-ET患者中，如果E2在最初的2～3 d加倍，發(fā)生OHSS的概率升高。Al-Shawaf等[9]報(bào)道，未發(fā)生OHSS者E2水平在注射HCG后不再繼續(xù)增加，而發(fā)生OHSS者在注射HCG后E2仍繼續(xù)增加，表明連續(xù)監(jiān)測(cè)E2對(duì)OHSS的預(yù)測(cè)有一定作用。低水平的E2能夠有效防止OHSS的發(fā)生。另外一些研究表明，未注射HCG的非IVF周期血清E2峰值超過(guò)2 000 pg/mL、IVF周期中E2峰值超過(guò)6 000 pg/mL可作為OHSS發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。盡管高水平E2在OHSS發(fā)生中的確切機(jī)制仍不明了，但可以肯定的是，E2是預(yù)測(cè)OHSS風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志[10]。

另外，注射HCG日卵泡總數(shù)很大程度上反映了中、小卵泡的數(shù)量，與OHSS的發(fā)生有關(guān)。注射HCG后，中、小卵泡繼續(xù)生長(zhǎng)，雌激素分泌增加，OHSS發(fā)生的可能性更大。卵巢體積變化結(jié)合血清E2水平可以反映卵巢的刺激程度，能夠提示OHSS進(jìn)展的可能性。

3.4　HCG與OHSS

HCG是OHSS發(fā)生的誘因之一。由于HCG能刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)產(chǎn)生，增加血管通透性，因此OHSS的癥狀通常在注射HCG后產(chǎn)生或加重[11]。與LH相比，HCG具有半衰期長(zhǎng)、與受體親和力高、細(xì)胞內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)及刺激卵巢的FSH樣作用，超生理劑量的雌孕激素促進(jìn)OHSS發(fā)生，因此可根據(jù)血中E2水平?jīng)Q定是否用HCG或減量用HCG。盡可能用HCG替代物，如GnRHa和重組LH。

3.5　妊娠與OHSS

本研究顯示，發(fā)生中重度OHSS的患者其累計(jì)妊娠率較未發(fā)生者高。分析其原因可能是，發(fā)生OHSS的患者卵巢高反應(yīng)，獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均多于未發(fā)生者。從早發(fā)OHSS組和晚發(fā)OHSS組來(lái)看，早發(fā)組為卵巢高反應(yīng)，但晚發(fā)組100%妊娠，說(shuō)明妊娠是導(dǎo)致晚發(fā)OHSS的原因。兩種OHSS共同的病理生理基礎(chǔ)是卵泡過(guò)度生長(zhǎng)[12]。賈津[13]報(bào)道，與中重度OHSS發(fā)生相關(guān)的高危因素中，妊娠是最危險(xiǎn)的因素。

早發(fā)OHSS是由于COH過(guò)程促進(jìn)多個(gè)卵泡發(fā)育，血E2和卵泡數(shù)目顯著增加造成；晚發(fā)OHSS可能是妊娠來(lái)源的HCG促進(jìn)多個(gè)卵泡生長(zhǎng)和次級(jí)黃體形成，與排卵前卵巢反應(yīng)無(wú)關(guān)。Delbaere等[14]認(rèn)為，F(xiàn)SH受體突變可能是晚發(fā)OHSS的原因之一。

綜上所述，接受IVF-ET的患者中，卵巢儲(chǔ)備功能好及患有PCOS者更容易發(fā)生OHSS；與早發(fā)OHSS比較，晚發(fā)OHSS者雌激素水平降低，卵泡數(shù)量減少，卵巢體積減小，妊娠率升高。

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