葉安紅，游佳，王群英，譚友果

（自貢市精神衛(wèi)生中心，四川省自貢市643000）

1 對象與方法

1.1 對象

收集自貢市精神衛(wèi)生中心心身疾病科2014年12月至2017年6月收治的初診初治廣泛性焦慮障礙(符合ICD-10診斷標準)患者。入組標準：①經(jīng)2-3周短期住院治療，采用個別心理動力學(xué)+松馳訓(xùn)練+重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) +SSRIs+BZDs的治療方案，基本達到臨床痊愈(出院前HAMA＜7分)或顯著有效(住院期間HAMA減分率超過50%)；②出院后經(jīng)過2-3周減量BZDs，BZDs用量為0.5mg睡前；③撤藥前HAMA評分無焦慮；④整個診治過程僅使用一種BZDs，即氯硝西泮或勞拉西泮。排除標準：①其他精神疾病病史或共病其他精神障礙；②既往使用BZDs史；③飲酒嗜好或其他精神活性物質(zhì)使用史；④嚴重軀體疾?。虎葑≡浩陂g查性腺、甲狀腺等激素水平異常者。

根據(jù)使用BZDs不同分為氯硝西泮組40人和勞拉西泮組41人，年齡21-44歲，其中男性33例，女性47例。兩組各基線情況見表1。

除最高日用量安定等效劑量在氯硝西泮組顯著高于勞拉西泮組外，其他在性別、住院日、入院時焦慮抑郁評分、撤藥前焦慮評分等兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 方法

1.2.1 患者培訓(xùn)與知情同意

研究前對所有受試者進行培訓(xùn)并簽署知情同意。培訓(xùn)內(nèi)容包括：BZDs撤藥健康知識、撤藥癥狀的識別與應(yīng)對處理、撤藥癥狀的非藥物緩解技巧、不能忍受撤藥重新使用BZDs的時機與方法、《撤藥信息記錄表》的填寫等等。受試者在接受培訓(xùn)后均自愿參加研究，愿意承擔因突然撤去BZDs可能出現(xiàn)的風(fēng)險。受試者均自備適量BZDs藥物，在確實不能忍受撤藥癥狀時服用以保障安全。

1.2.2 研究工具和使用

表1 兩組基線情況比較

主要使用研究工具包括自編《撤藥信息記錄表》（含HAMA-14）。自編《撤藥信息記錄表》包括人口學(xué)資料、BZDs種類、使用BZDS時間(初始使用至撤藥的天數(shù))、最大BZDs劑量、所使用SSRIs種類和最大劑量、撤藥后癥狀及嚴重程度、有無撤藥癥狀及是否因撤藥癥狀恢復(fù)使用BZDs等。其中，撤藥后焦慮反應(yīng)及嚴重程度均參照HAMA-14項的條目及評分等級，以HAMA評分總分超過14分或任一條目評分≥3分定為有撤藥癥狀。

1.2.3 研究過程

所有受試者出院后經(jīng)過2-3周自行減量BZDs過程，研究入組時BZDs使用量均為0.5mg/日。在患者自覺焦慮緩解滿意且愿意嘗試BZDs撤藥時開始停止服用BZDS，并記錄《撤藥信息記錄表》。

1.3 統(tǒng)計方法

使用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，描述性統(tǒng)計分析撤藥癥狀的發(fā)生率及癥狀分布情況，用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗比較兩組患者在撤藥癥狀的發(fā)生率、出現(xiàn)時間、巔峰時間、持續(xù)時間、嚴重程度、主要撤藥癥狀、BZDs再使用率等方面的差異。使用χ2檢驗和獨立樣本t檢驗比較兩組基線情況、撤藥前后HAMA評分、各條目得分、撤藥癥狀發(fā)生率、BZDs再使用率（即撤藥失敗率）；配對t檢驗比較各條目間得分差異。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，*為P＜0.05，**為P＜0.01。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況：81名受試者均完成研究，未出現(xiàn)脫落。

2.2 撤藥前后對比

表2 撤藥前后HAMA得分比較

撤藥后HAMA總分大于撤藥前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。HAMA總分大于14分共23例，占28.40%；單項超過3分共14例；去重后共28例，撤藥癥狀發(fā)生率為 34.57% （27/81）。

撤藥后HAMA得分最高的前五個條目分別為失眠、害怕、焦慮心境、緊張、感覺焦慮，共占總分的48.72%。

2.3 兩組撤藥過程中各項指標的比較

撤藥過程中，氯硝西泮組在HAMA總分、精神焦慮評分、“害怕”、“失眠”等條目評分，均高于勞拉西泮組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。在撤藥癥狀發(fā)生率和撤藥失敗率方面，氯硝西泮組均比勞拉西泮組高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.064和0.084)。其他條目得分均是氯硝西泮組高于勞拉西泮組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組HAMA得分及各條目得分情況

2.3 撤藥后HAMA各條目得分占比

從HAMA各條目得分情況看，氯硝西泮組得分最高的五個條目分別為失眠、害怕、緊張、焦慮心境、感覺性焦慮，得分占總分的48.74%；而勞拉西泮組分別為：失眠、焦慮心境、感覺性焦慮、緊張和害怕，得分占總分的50.95%。配對t檢驗顯示，無論是在勞拉西泮組還是氯硝西泮組，精神焦慮得分均高于軀體焦慮得分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均小于0.01)。

表4 精神焦慮與軀體焦慮嚴重程度的比較（使用配對t檢驗）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，初診初治廣泛性焦慮患者在短期連續(xù)使用BZDs藥物4-6周后在一個相對較小的劑量驟然撤藥，氯硝西泮和勞拉西泮兩組均出現(xiàn)焦慮反應(yīng)，撤藥后HAMA＞14分占24.80%，出現(xiàn)撤藥癥狀占34.57%，這與既往研究相仿[6]。撤藥后的焦慮癥狀以精神焦慮為主，其得分顯著高于軀體焦慮得分，無論是氯硝西泮組還是勞拉西泮組均呈相同結(jié)果。幾乎所有文獻均推薦使用BZDs應(yīng)短期使用，然而究竟多“短”并不明確。本研究提示4-6周的使用還不夠短，與小于4周的用藥推薦基本吻合[7]。BZDs合用SSRIs時，焦慮癥狀的緩解是BZDs的作用還是SSRIs的作用分不清楚，BZDs的抗焦慮作用是否順利被SSRIs替代也不明確。

氯硝西泮和勞拉西泮為兩種明顯不同的BZDs，前者半衰期長效價高，后者半衰期相對短效價低[8]。研究結(jié)果顯示氯硝西泮組的焦慮得分高于勞拉西泮組，這意味著使用氯硝西泮的患者比使用勞拉西泮的患者在撤藥中將承受更多焦慮癥狀，給撤藥帶來困難。這與早近較多文獻[9]認為短效BZDs較易產(chǎn)生依賴和戒斷似乎不同；不過，從撤藥癥狀發(fā)生率看，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這也與最近研究的比較一致[5]。

綜上所述，即便在較低劑量撤藥，短期連續(xù)使用BZDs后都存在撤藥的困難；而SSRI與BZD聯(lián)用這種臨床常用做法也并不可取。縱然有人認為對BZDs存在偏見[10]，本研究認為對BZDs的使用仍應(yīng)謹慎。盡量縮短使用時間，或按需使用而不是長期醫(yī)囑連續(xù)使用可能是更優(yōu)方案；選擇相對短效和低親和力的BZDs，以及早期停藥等，對于預(yù)防BZDs減少戒斷和藥物依賴可能有益。

4 未來研究方向

本研究存在以下不足：連續(xù)使用BZDs4-6周后撤藥，出現(xiàn)的焦慮反應(yīng)屬于焦慮癥狀的反跳還是戒斷癥狀并不明確，影響撤藥后焦慮反應(yīng)的數(shù)字模型，如與效價、半衰期、焦慮反應(yīng)高潮時間、用藥時間以及個性心理特征、心理狀態(tài)等因素的關(guān)系尚未揭示明確。若有條件，未來可考慮增加血藥濃度監(jiān)測、BZDs用藥健康教育、納入差異更大的BZDs類型，以及更嚴密的觀察過程等，可能有助于建立BZDs藥物的成癮模型。

【參考文獻】

[1] 司天梅.5-HT1A受體部分激動劑與焦慮障礙:焦慮障礙藥物治療研究進展[J].中華精神科雜志,2016,49(5):341-343.

[4]沈漁邨. 精神病學(xué)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社. 2009.923.

[5] Malcolm Lader, Andri Kyriacou. Withdrawing Benzodiazepines in Patients With Anxiety Disorders[J]. Current Psychiatry Reports , 2016 , 18 (1) :1-8

[7] Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med 2017;376:1147-1157

[8]Preskorn SH. A Way of Conceptualizing Benzodiazepines to Guide Clinical Use[J]. J Psychiatr Pract. 2015 Nov;21(6):436-41.

[9] Sarah T. Melton, Chronic Benzodiazepine Pharmacotherapy: How Difficult to Discontinue?. Medscape Pharmacists ＞ Ask the Pharmacists, June 03, 2016

[10] Starcevic V, Brakoulias V, Viswasam K, et al. Inconsistent Portrayal of Medication Dependence, Withdrawal and Discontinuation Symptoms in Treatment Guidelines for Anxiety Disorders[J]. Psychotherapy and Psychosomatics, 2015, 84(6): 379-380.